Болезнь крона: особенности патогенеза, клиники и лечения

Терминальный илеит стал нозологически очерченной формой только после работы B.Crohn, в 1932 г. подробно описавшего клиническую картину 14 случаев заболевания. Дальнейшие наблюдения показали, что воспалительный процесс, аналогичный описанному, поражает не только тонкую кишку, но может с большей или меньшей частотой распространяться на все отделы пищеварительного тракта: слепую и выходящую кишку (В.Crown, 1949), желудок и двенадцатиперстную кишку (H.Fahimi и соавт., 1963), пищевод (N.Dyer и соавт., 1969). Изолированное поражение толстой кишки, а также вовлечение в процесс анального канала было описано H.Lockhart-Mummery и соавт., I960, 1964.

Общепринятое название данного заболевания - "болезнь Крона", однако и до настоящего времени для ее обозначения используют и другие термины: грапулема-тозный колит, гранулематозпый энтерит, регионарный колит, трансмуральный колит и т.п. Термин "болезнь Крона" представляется наиболее удачным, так как включает в себя все многочисленные формы заболевания.

Эпидемиология
Трудность оценки истинной распространенности заболевания вытекает из сложности ее дифференциальной диагностики от других поражений тонкой и толстой кишки. Не нашел достаточного объяснения факт более широкого распространения заболевания среди жителей развитых стран; в странах Европы и Северной Америки общая распространенность заболевания составляет 40-60 случаев на 100 000 населения. Существенного полового различия в распространенности заболевания не отмечается, хотя женщины болеют все же несколько чаще.

Этиология и патогенез
Этиология болезни Крона окончательно не установлена. Существует предположение о том, что генетические факторы играют существенную роль в возникновении заболевания. Еще в 1949 г. B.Crown обнаружил 11 случаев болезни у близких родственников.
Несмотря на имеющиеся сведения о более высокой частоте выявления улиц, страдающих болезнью Крона, различных штаммов микобактерий и вирусных инфекций, в настоящее время нет оснований считать инфекционные агенты явным этиологическим фактором заболевания.
В последнее время особое внимание исследователей привлекает концепция иммунопатогенеза хронических воспалительных заболеваний кишечника. Можно считать доказанным, что при болезни Крона повышается местная выработка антител и обнаруживается сдвиг соотношения секреции IgG и IgA в сторону увеличения продукции IgG. Повышение местной выработки антител способно опосредовать эффекторные функции (активацию комплемента, клеточную цитотоксичность). В активации В-лимфоцитов и контроле их функции принимают участие большое количество различных факторов: освобождение определенных цитокинов, взаимодействие с Т-клетками и т.д. Кроме того, отсутствие про-лиферативного ответа Т-клеток иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), может служить подтверждением их региональной супрессии. Таким образом, воспаление сопровождается закономерным вовлечением в процесс различных компонентов иммунной системы слизистой оболочки кишки. В последнее время также активно обсуждается вопрос о роли васкулита в патогенезе данного заболевания.

В качестве триггерных механизмов развития болезни Крона можно считать доказанной роль курения (риск развития заболевания повышен в 1,8-4,2 раза). Остальные обсуждавшиеся ранее механизмы (роль некоторых видов жиров, повышенное потребление сахара, оральные контрацептивы), очевидно, не играют сколько-нибудь существенной роли.

Морфология
Одним из кардинальных микроскопических признаков болезни Крона является распространение воспалительного инфильтрата на все слои кишечной стенки (рис. 1). Воспалительный процесс начинается с подсли-зистого слоя, поэтому слизистая оболочка представляется вначале малоизмененной. Причем для раннего периода заболевания характерна макрофагальпая и лим-фоцитарная инфильтрация кишечной стенки. Присоединяющееся изъязвление эпителия сопровождается инфильтрацией нейтрофилами (рис. 1 и рис. 2 на с. 264).

Неравномерная плотность инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки также является закономерной при болезни Крона. Во всех слоях кишечной стенки могут возникать лимфоидпые скопления ("неполные гранулемы"). В 60% случаев болезни Крона встречаются гранулемы саркоидного типа (рис. ЗА на с. 264). Они состоят из эпителиоидных и гигантских клеток типа Пирогова-Лангханса, окруженных фиброзным ободком и поясом из лимфоцитов. В отличие от туберкулезных гранулем в них отсутствует казеозпый распад в центре. Подобные гранулемы могут обнаруживаться не только в стенке кишки, но и в регионарных лимфатических узлах.

Глубокие и узкие язвы (рис. 1, ЗБ на с. 264), обычно ориентированные вдоль или поперек оси кишки (булыжная мостовая - рис. 4 па с. 264), фиброз кишечной стенки (рис. 5,6 на с. 264), многочисленные спайки (рис. 9 на с. 264) - закономерно наблюдаемая картина при развернутой стадии заболевания. Морфологические изменения сосудов также выражены в виде отложения фибрина в артериолах, а также их окклюзии.
Клиническая картина
Клиническая симптоматика зависит от локализации поражения и глубины патологических изменений в кишечной стенке. Наиболее общими симптомами у лиц, страдающих болезнью Крона, являются диарея, абдоминальные боли и похудание. Астенизация больного и лихорадка обычно возникают на фоне активной атаки заболевания. Для поражения подвздошной кишки характерны симптомы острого аппендицита. Кроме того, при данной локализации нередко возникают явления кишечной непроходимости. При объективном осмотре в правой повздошной области сравнительно часто можно пропальпировать опухолевидное образование.

При поражении толстой кишки тяжелая диарея встречается чаще, чем при тонкокишечной локализации процесса. Клиническое течение в этом случае напоминает симптоматику неспецифического язвенного колита (особенно при поражении левых отделов толстой кишки). Возникает стул с примесью крови, резкие позывы к дефекации в ночное время. При вовлечении в процесс дистальных отделов толстой кишки заболевание может проявить себя симптомами острого парапроктита, а также развитием анальных или ректальных стенозов, обусловливающих запор.

Выделение осложнений болезни Крона весьма условно, поскольку в клинической практике очень сложным представляется дифференцировать отдельные проявления тяжелого течения этого заболевания от собственно осложнений. К осложнениям болезни Крона относятся стриктуры, наружные и внутренние свищи, перфорации, кровотечения. Стриктуры - одни из наиболее частых осложнений болезни Крона. Их наличие клинически проявляется схваткообразными болями в животе, запорами, развитием частичной или реже полной кишечной непроходимости. Массивные кровотечения, связанные с деструктивными изменениями стенки сосудов в месте изъязвлений, проявляют себя, в зависимости от локализации процесса, наличием алой крови в каловых массах, меленой, а при поражении желудка и рвотой цвета кофейной гущи, а также общими симптомами анемизации организма.

Воспалительный процесс при болезни Крона постепенно распространяется из подслизистого на мышечный и серозный слои стенки кишки и может привести к образованию инфильтратов и абсцессов в брюшной полости и последующему возникновению свищей. Свищи могут располагаться между кишкой и полым органом, а также между петлями кишки (рис. 7). Наружные свищи открываются выходным отверстием на передней брюшной стенке (обычно в области постоперационного рубца).

Перфорации при болезни Крона чаще встречаются прикрытыми, что важно иметь в виду для правильного понимания клинического течения заболевания.

В ряде случаев можно предположить, что длительное хроническое воспаление оболочки толстой кишки способствовало малигнизации, однако частота возникновения злокачественных опухолей при болезни Крона существенно ниже, чем при язвенном колите.

Внекишечные проявления болезни Крона весьма многообразны, их можно подразделить на связанные с активностью процесса и не связанные с этим (см. таблицу).

Диагноз

Те или иные проявления обширного симптомокомп-лекса, характерного при болезни Крона (диарея, абдоминальные боли, лихорадка и прогрессирующее поху-дание, поражения терминальной области), должны заставить врача-интерниста заподозрить возможность данного заболевания.

Лабораторные исследования крови выявляют анемию как следствие кровопотери или развития синдрома мальабсорбции; различные проявления интоксикации и воспаления: лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, увеличение СОЭ, повышение активности острофазных белков крови. Как и анемия, гипоальбуминемия и электролитные нарушения присоединяются при про-грессировании вторичного синдрома мальабсорбции.

Эндоскопический метод исследования пищеварительного тракта имеет важнейшее значение в диагностике болезни Крона, Неравномерное утолщение слизистой оболочки, наличие узких язв-трещин, сужение просвета кишки - картина "булыжной мостовой" (рис. 8 на с. 264), характерна при болезни Крона. Однако при начальных стадиях заболевания и формировании руб-цовых изменений подобной типичной картины получить не удается. Прицельная биопсия, выполненная при эндоскопическом исследовании, может подтвердить диагноз. Следует помнить, что при болезни Крона патологический процесс вначале возникает в подслизистом слое, поэтому необходимо включать участок данного слоя в биопсийный материал. Тем не менее обнаружить патогномичные для болезни Крона саркоидоподобные гранулемы удается далеко не всегда.

Рентгенологические исследования - ирригоскопия (рис. 10 на с. 265), серийная рентгенография тонкой кишки - также имеют немаловажное значение. Однако для уточнения состояния тонкой кишки наиболее информативным является не обычный пероральный прием бариевой взвеси, а его введение через зонд за трей-церову связку.
Ультразвуковое исследование брюшной полости, компьютерная томография дают ценную информацию при диагностике абсцессов, нередко встречающихся при болезни Крона. При наличии наружных свищей показано проведение фистулографии.

Дифференциальная диагностика

Наиболее часто болезнь Крона приходится дифференцировать от язвенного колита, туберкулезного поражения кишки, ишемического колита, иерсиниоза, острого аппендицита.

Язвенный колит, протекающий с сопутствующим па-рапроктитом или ретроградным илеитом, может послужить причиной диагностической ошибки. К тому же даже с использованием современных эндоскопических, рентгенологических методов исследования, гистологического изучения биоптатов примерно в десятой части случаев не удается разграничить эти два заболевания ("недифференцируемый колит").
Развития рубцовых изменений, кишечных свищей характерны не только для болезни Крона, но и для туберкулеза кишечника. Абдоминальные боли, кишечные кровотечения - симптомы ишемического колита также могут быть адекватно оценены лишь после надлежащего клинико-инструментального обследования.

Лечение
Сульфалазин и месалазин
Сульфалазин являлся первым препаратом, успешно примененным в лечении болезни Крона. Составные части препарата - сульфапиридин и 5-аминосалициловая кислота - освобождаются в кишечнике благодаря расщеплению азотной связи под воздействием бактерий. Далее сульфапиридин абсорбируется, а 5-аминосалициловая кислота (5-ASA) остается в кишечнике и экс-кретируется с фекалиями.
Внекишечные проявления болезни Крона

Осложнения, связанные с активностью процесса Артриты, некротизирующая пиодермия, афтозный стоматит, узловая эритема,эписклерит
Осложнения, не связанные с активностью процесса Первичный склерозирующий холангит, сакроилеит, анкилозирующий спондилит
Осложнения, связанные с мальабсорбцией вследствие поражения тонкой кишки Нефролитиаз, холецистолитиаз, амилоидоз и т.д.
Другие препараты 5-ASA не содержат сульфогруппы. К этому классу препаратов относится месалазин. Меса-лазин проявляет свою биологическую активность, контактируя непосредственно со слизистой оболочкой кишки, в связи с этим его терапевтическая активность непосредственно связана с адекватной концентрацией в просвете кишки. Достижение препаратом соответствующего участка кишечника, и, следовательно, реализация его биологически активного действия зависят от "транспортной упаковки". В одной из лекарственных форм месалазин заключен в оболочку, растворение которой происходит при соответствующих значениях рН среды дистальных отделов тонкой кишки и прокси-мальных толстой. Позже была разработана лекарственная форма, в которой месалазин содержится в гранулах, покрытых этилцеллюлозой, растворение которой не зависит от соответствующих значений рН среды. После приема препарата и растворения наружной оболочки микрогранулы освобождаются и проявляют свой терапевтический эффект на всем протяжении кишки. Препараты 5-ASA уменьшают активность воспалительного процесса при болезни Крона, ингибируя синтез метаболитов арахидоновой кислоты, активность нейтро-фильной липоксигеназы. Они также тормозят миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов. Имму-номодуляторное действие 5-ASA проявляется также и в подавлении секреции лимфоцитами иммуноглобули-нов.

Сульфасалазин эффективен в лечении болезни Крона, но только в случаях изолированного поражения тонкой кишки. Не доказана эффективность данного препарата для профилактики возникновения рецидивов (в том числе и после хирургического лечения). Препараты месалазина доказали свой клинический эффект при болезни Крона в случаях поражения как тонкой, так и толстой кишки, однако лишь при назначении сравнительно больших дозировок препарата (4 г в сутки). Для поддержания клинической ремиссии дозы месалазина могут составлять 2-3 г в сутки. Вместе с тем эффективность месалазина в поддержании клинической ремиссии после хирургического лечения болезни Крона остается спорной.
Кортикостероиды

Кортикостероиды наиболее эффективны в лечении активной болезни Крона. Но длительность приема этих препаратов ограничивают системные побочные проявления, а также малая эффективность в поддержании клинической ремиссии. Стероидная зависимость или рефрактерность к их приему развиваются почти у половины больных, получающих их. Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие этих препаратов вытекает из следующих механизмов их действия: уменьшение образования арахидоновой кислоты и как следствие образования простагландинов, лейкоцитарной активности; понижение активности цитокинов (интерлейкина - 1,2,4,6,8, интерферона-у). Из вновь разработанных кортикостероидов, обладающих быстрой мета-болизацией в печени и, соответственно, менее выраженными нежелательными последствиями, только бу-дезонид оказался эффективным в лечении активной болезни Крона (3-6 мг в сутки). Однако, как и традиционные кортикостероиды, будезонид не поддерживает ремиссию.

Антибиотики
В генезе воспаления слизистой оболочки печени при болезни Крона микробный фактор может играть определенную роль. Антибиотики уменьшают воспаление непосредственно благодаря своему антибактериальному эффекту, а также иммуномодуляторному действию.
Метронидазол оказался эффективен в лечении пациентов с легким и среднетяжелым течением болезни Крона, а также такого осложнения заболевания, как па-рапроктит. Метронидазол может назначаться и для профилактики рецидива заболевания после резекции терминального отдела подвздошной кишки.

Эффективность ципрофлоксацина при лечении легких и среднетяжелых форм болезни Крона сходна с таковой месалазина. Высказываются мнения, что при комбинации ципрофлоксацина и метронидазола эффект от лечения улучшается.

Иммуномодуляторы

Использование этих препаратов становится вполне оправданным с учетом роли иммунных нарушений в патогенезе болезни Крона. Показания к применению иммуномодуляторов за последние годы расширились. Если ранее эти препараты назначали лишь больным, ре-фрактерным к стероидной терапии, то в настоящее время иммуномодуляторы применяют уже вначале, что позволяет нередко избежать использования кортикостероидов, а также продлить период ремиссии; кроме того, они доказали свою эффективность при лечении наружных и внутренних свищей - частого осложнения болезни Крона. Азатиоприн и 6-меркаптопурин снижают количество Т-лимфоцитов и нарушают синтез имму-ноглобулинов. Механизм их действия объясняется тем, что их активный метаболит 6-тиогуанин является конкурентным антагонистом пуриновых оснований.

Для получения видимого клинического эффекта аза-тиоприн и 6-меркаптопурин следует принимать не менее 3 мес в соответствующих дозах (2-2,5 мг/кг в день азатиоприна и 1-1,5 мг/кг в день 6-меркаптопурина).

Во избежание развития тяжелых побочных реакций (нарушение костномозгового кровообращения, лекарственные гепатиты, аллергические состояния) все больные, получающие данные препараты, должны находиться под постоянным врачебным контролем.
Метотрексат

Метотрексат первоначально использовался как хи-миотерапевтический препарат в лечении онкологических заболеваний, а также ревматоидного артрита, псориаза и астмы. Механизм действия препарата связан с ингибированием им фермента дигидрофолатредукта-зы, которая участвует в метаболизме фолиевой кислоты. Иммуномодуляторная активность препарата связана с ингибировапием интерлейкина-1 и супрессией Т-лимфоцитов. Парентеральное введение еженедельно 25 мг метотрексата (подкожное или внутримышечное) у лиц с активной болезнью Крона давало достоверно положительный клинический эффект. В меньших дозах (15 мг) препарат используется и для поддержания клинической ремиссии. В то же время пероральный прием препарата неэффективен. В процессе лечения необходим внимательный контроль показателей форменных элементов крови и печеночных маркеров.

Циклоспорин

Это циклический пептид, обычно используемый в ходе пересадки органов. Помимо возможного использования у больных неспецифическим язвенным колитом, циклоспорин хорошо зарекомендовал себя в лечении болезни Крона.
Биологические препараты

Инфликсимаб явился первым препаратом биологического происхождения, примененным для лечения болезни Крона. По своей природе инфликсимаб представляет собой моноклональный иммупоглобулин, который связывает циркулирующий и фиксированный на мембранах фактор некроза опухоли (TNFa). Ир1фликси-маб может также лизировать активированные Т-лим-фоциты и макрофаги. Внутривенное однократное введение 10 или 20 мг па 1 кг массы тела вызывает у большинства больных клиническую и эндоскопическую ремиссию; позволяет уменьшить или вовсе отказаться от приема кортикостероидов. Побочные эффекты сводятся, главным образом, к возникновению головных болей или аллергических реакций.

Большой интерес вызывает также применение в лечении болезни Крона других препаратов биологического действия: интерлейкина-10,11, ингибиторов липоокси-геназы, а также талидомида. Клинические аспекты использования данных препаратов активно разрабатываются.
В лечении болезни Крона к лекарственным средствам первого ряда относится та или иная комбинация ами-носалицинатов, кортикостероидов, антибиотиков и иммуномодуляторов. Применение же новых препаратов биологического происхождения может являться ценным добавлением к традиционной терапии.

Литература.
1. Ивашкин В.Т., Шетщлин АА. Синдром диареи. М.: ГЭОТАР Медицина, 2000; 135.
2. Lochs H, MayerM, Fleig WE. et al. Gastroenterolog> 2000; 118: 264-733. Sandbom W'J, Tremain WJ, Wolf DC. et al Gastroenterology 1999; 117:527-35.
4. Baron TH, Truss CD, Elson CO. DigDis Sci 1993; 38: 1851-6.
5.RedueiroMD.JClin Gastroentorol2000; 31 (4): 282-91.

Источник публикации: "Консилиум-Медикум"

О.С.Шифрин
Кафедра и клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии
(зав. кафедрой и дир. клиники - акад. РАМН В.Т.Ивашкин)
ММ А им. И.М.Сеченова