Стратегия медикаментозной терапии болезни крона

Болезнь Крона характеризуется многообразием клинических проявлений и осложнений, связанных с тем, что патологический процесс носит трансмуральный характер и может локализоваться в любом отделе пищеварительного тракта — от ротовой полости до анального канала. Это многообразие обусловливает достаточно нестандартные подходы к терапии. Помимо объективных причин (локализация, тяжесть, тип течения болезни, осложнения, чувствительность к кортикостероидам), определяющих выбор лечебных мер, не менее важными являются и субъективные факторы, к которым следует отнести опыт врача, знание терапевтических возможностей и безопасности предписываемых препаратов, удобство приема, наконец, себестоимость лечения. Ознакомление с европейскими стандартами терапии болезни Крона, протоколами применения некоторых препаратов и комментариями к ним будет полезным для врачей, занимающихся этой трудной проблемой.
Наиболее противоречива роль препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) при болезни Крона. Как показывают плацебо-контролируемые исследования и метаанализ, аминосалицилаты в высоких дозах могут привести к ремиссии заболевания, если его активность минимальная или умеренная [1]. Однако в этом отношении они значительно уступают топическим и системным стероидам. Они малоэффективны в поддержании кортикостероид-индуцированной ремиссии, но позволяют сократить число и снизить тяжесть послеоперационных рецидивов. Основываясь на результатах доказательной медицины, терапия месалазином не включена в стандарты лечения среднетяжелой и тяжелой болезни Крона. Повсеместно в этих случаях применяют кортикостероиды. И, как видится сегодня с учетом накопленного опыта, напрасно. Гормоны обеспечивают быстрый и надежный результат. Это самый эффективный метод лечения, гарантирующий облегчение состояния больного в течение 6 нед [2, 3], но доказательная медицина не учитывает длительной перспективы. Болезнь Крона продолжается не 6 нед, а всю жизнь. Стало очевидным, что назначение стероидов влечет за собой изменение течения заболевания. По крайней мере треть из них становятся гормонально зависимыми [4]. После кортикостероидов в качестве поддерживающего лечения уже нельзя будет пользоваться аминосалицилатами. Они будут неэффективны. Не остается иного выхода, как применить иммунодепрессанты.

В последние годы имеется много сторонников применения аминосалицилатов в качестве первой линии терапии легкой и среднетяжелой форм болезни Крона. И это лечение позволяет контролировать течение заболевания у 50–60% больных. Дозу месалазина увеличивают до 3,2–4,0 г/сут, а при необходимости и до 6,0–7,0 г/сут. После достижения ремиссии препарат применяется для поддерживающего лечения. Он остается эффективным. Конечно, в выборе препарата исходят из данных о локализации процесса и фармакокинетики. У детей наиболее часто применяют пентасу (в России — в таблетках, за рубежом — в таблетках и в гранулированной форме). Гранулы пентасы можно легко перемешать с пищей, что делает применение данной формы удобной для пациента. Кроме того, оказалось, что у детей значительно чаще, чем у взрослых, обнаруживают клинически не проявляющиеся воспалительные изменения в тощей и подвздошной кишке.

У взрослых с илеитом можно использовать салофальк, при поражении толстой кишки — месакол или сульфасалазин. Единственным фактором, лимитирующим применение сульфасалазина, является плохая его переносимость. Она возникает у части людей из-за слабого или медленного ацетилирования в печени. Однако при прочих равных обстоятельствах этот препарат вполне применим при дистальных формах болезни Крона, при которых он имеет преимущества. Лечебная стратегия в случаях распространенного колита может быть достаточно гибкой. При неэффективности сульфасалазина используются, например, препараты 5-АСК с рН-зависимым высвобождением. Если капсулы в неизмененном виде экскретируются с фекалиями, то это служит сигналом к применению 5-АСК с времязависимым высвобождением.

Не существует согласия относительно того, нужно ли снижать дозу месалазина при поддерживающей терапии. По-видимому, здесь следует учитывать тяжесть предшествующей атаки и темпы регрессии воспаления.

Нередко в клинической практике в качестве первой линии терапии болезни Крона легкой и средней тяжести применяют метронидазол или ципрофлоксацин. Эти препараты способны устранить синдром «избыточного бактериального роста» и тем самым избежать неоправданно длительного приема аминосалицилатов. Однако при безуспешности лечения 5-АСК сегодня чаще прибегают к гормонам местного действия — будесониду (буденофальк) [5]. По аналогии с месалазином будесонид заключен в рН-зависимую оболочку, высвобождающую его в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. Практически он лишен побочных явлений, характерных для глюкокортикоидов, так как превращается в неактивные метаболиты уже при первом прохождении через печень. Положительный эффект при назначении будесонида можно спрогнозировать в 50–60% случаев [6, 7, 8]. И хотя его рекомендуют применять в дозе 9 мг/сут при илеоцекальной локализации болезни Крона, его можно успешно использовать также при дистальном поражении, увеличив дозу до 15–18 мг/сут без опасений развития стойких нарушений функции надпочечников.

Согласно нашим данным, прием высоких доз будесонида повышает процент больных со снижением стимулированной секреции кортизола, но выраженность побочных явлений не сопоставима с системными стероидами [9]. Не отмечено развития синдрома Кушинга или снижения минеральной плотности костной ткани [10]. Применение топических стероидов доставляло минимальный дискомфорт и могло быть прервано в любой момент без симптомов надпочечниковой недостаточности. Как и системные стероиды, будесонид был не слишком эффективен в поддержании ремиссии болезни Крона и предупреждении рецидивов у оперированных больных. В силу этих причин после успешного курсового лечения в течение 8–12 нед препарат отменяют, оставляя больного без подде2рживающей терапии, или переводят на длительный прием азатиоприна.

Энтеральное питание при болезни Крона демонстрирует эффективность, аналогичную буденофальку. Поскольку при нем не наблюдаются побочные явления, оно используется как для индукции ремиссии, так и в качестве поддерживающей терапии [11, 12]. К сожалению, больные применяют его нечасто. Как полагают, зондовое питание оказывает положительный эффект благодаря уменьшению антигенной нагрузки, улучшению репарации и изменениям в иммунном ответе и бактериальной популяции кишечника. Будут ли применяться полимерные или мономерные смеси, не столь важно. Терапию осуществляют чаще через назогастральный зонд непрерывно или интермиттирующе в ночные часы не менее 6 нед. Полностью исключается оральный прием натуральных пищевых продуктов за исключением воды. При поддержании ремиссии энтеральное питание проводят в ночные часы 5 дней в неделю или в интермиттирующем режиме — в дневные часы в течение 1 мес из 4. Больного обучают самостоятельному введению и извлечению зонда. Для работающих взрослых этот путь лечения малоприемлем, но его нужно рассматривать как перспективный метод терапии истощенных больных и детей с отставанием в физическом развитии.
Среднетяжелые формы болезни Крона, при которых нет реакции на лечение аминосалицилатами и будесонидом, подлежат терапии системными стероидами. Обычная доза преднизолона составляет 60 мг/сут. Ее сохраняют неизмененной в течение 2–4 нед, затем быстро снижают до 40 мг/сут и потом медленно, на 5 мг в неделю, сокращают до полной отмены.

Следует отметить, что комбинация с аминосалицилатами не повышает эффективности терапии и их назначение можно оправдать лишь при попытке перевода на поддерживающее лечение, когда доза преднизолона снижается до 20–30 мг/сут [13].

Если больной в течение месяца лечения оральными препаратами глюкокортикоидов не обнаруживает положительного эффекта, то следует говорить о гормональной резистентности и необходимости перевода на внутривенную стероидную терапию и иммунодепрессанты. Препаратами выбора служат азатиоприн или метотрексат. Анализ опыта применения азатиоприна при болезни Крона показывает, что этот иммуномодулятор позволяет в большинстве случаев среднетяжелой формы болезни Крона преодолеть гормональную устойчивость или зависимость, а также поддерживать ремиссию заболевания [14, 15]. Нужно учитывать, что действие препарата запаздывает и появляется не ранее 3 мес. Поэтому важно использовать адекватную дозу в течение по крайней мере 6 мес. Препарат сравнительно безопасен. Тем не менее у лиц с генетически низкой активностью тиопурин- метилтрансферазы возможно развитие тяжелой лейкопении и сепсиса [16]. Лечение азатиоприном у них противопоказано. К счастью, монозиготная низкая активность встречается в популяции редко: всего лишь в 0,3% случаев. Еще в 11,1% наблюдается гетерозиготная или промежуточная активность, требующая уменьшения дозы на 50%. Терапию азатиоприном продолжают 2–4 года и более.

Итак, показаниями к применению азатиоприна при болезни Крона служат:
поддерживающее лечение при гормональной зависимости и частых обострениях;
профилактика послеоперационных осложнений;
перианальные осложнения.
Дозировка — 2,0–2,5 мг/кг/сут, прием однократный.
Контроль:
исследование уровня тиопурин-метилтрансферазы;
общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, далее 1 раз в 1-2 мес;
АЛТ и амилаза - ежемесячно;

при снижении лейкоцитов менее 3000 и тромбоцитов менее 100 000 прекращение лечения и его возобновление в более низкой дозе при нормализации показателей.

Однако если наблюдается гормональная зависимость и непереносимость азатиоприна или его эффект недостаточен, прибегают к назначению метотрексата. Это аналог дегидрофолиевой кислоты, который в низких дозах проявляет иммуномодулирующие свойства. Было показано, что метотрексат в дозе 25 мг 1 раз в неделю внутримышечно достаточно эффективен в индукции и поддержании ремиссии болезни Крона. Действует он быстрее — в течение 3–4 нед, но его противорецидивный эффект уступает азатиоприну [17, 18]. Побочные эффекты встречаются нечасто. Ограничивают применение метотрексата гепатотоксичность и риск развития при длительном применении фиброза печени, тератогенный эффект. Препарат может использоваться орально в виде таблеток 5 мг через день, но биопригодность энтерального метотрексата существенно варьирует.

Перед началом лечения метотрексатом следует провести тест на беременность, рентгенографию грудной клетки, общий анализ крови, функциональные печеночные тесты. Необходимы ежемесячные контрольные исследования.

Прекратить лечение следует при снижении числа лейкоцитов менее 3000, тромбоцитов менее 100 000 и повышении АЛТ в 3 раза от исходного уровня до нормализации показателей.

Иммуносупрессивная терапия чаще всего применяется и при развитии стероидной зависимости, когда больные воспалительными заболеваниями кишечника не могут снизить дозу глюкокортикоидов или наблюдаются обострения вскоре после прекращения лечения. Помимо этого, существует еще две возможности: применение щадящего интермиттирующего приема гормонов или перевод на топические стероиды. Интермиттирующий прием гормонов был позаимствован из педиатрической практики. Прием преднизолона 40 мг через день позволяет сдерживать активность процесса и не вызывает стойкого снижения функции надпочечников. Прекращение лечения в этих условиях может быть одномоментным без синдрома отмены, когда начинают действовать иммунодепрессанты. Перевод больного на топические стероиды также может позволить избежать опасных побочных явлений. Данные литературы свидетельствуют, что 2/3 гормонально зависимых больных могут снизить или снять системные стероиды. Нужно помнить, что будесонид в рекомендуемой дозе 9 мг/сут соответствует 30 мг преднизолона. Их назначают одновременно и лишь затем снижают системные стероиды до полной отмены.

Больные, госпитализированные по поводу тяжелой атаки болезни Крона, нуждаются в парентеральном питании, внутривенном возмещении жидкости и электролитов, антибиотиках и внутривенно вводимых глюкокортикоидах. Это гидрокортизон 400 мг в сутки внутримышечно или преднизолон 120 мг/сут внутривенно в течение 5–7 дней, и лишь затем больного переводят на оральный прием из расчета 1–1,5 мг/кг массы тела. При отсутствии эффекта в течение 2–4 нед констатируется гормональная резистентность. В этом случае возможно применение циклоспорина или инфликсимаба.

Циклоспорин — мощный иммунодепрессант с селективным действием на Т-лимфоцитарный иммунный ответ, ингибирующий транскрипцию и образование интерлейкина-2 и интерферон γ. Его непрерывная инфузия в дозе 2–4 мг/кг массы тела позволяет внести перелом в течение заболевания [19]. К сожалению, лечение циклоспорином ассоциировано с установленным риском побочных явлений: нарушение функции почек, гипертензия, гипертрихоз, тремор, парестезии и диспепсия. При лечении циклоспорином обязательно следует проводить мониторирование его концентрации в крови. Протокол применения циклоспорина предусматривает непрерывную внутривенную инфузию с поддержанием концентрации в крови 400–500 нг/мл в течение 7–10 дней с последующим переводом на оральный прием циклоспорина 8 мг/кг/сут в два приема [20]. Лечение продолжают 1–3 мес, одновременно с азатиоприном. При этом концентрация циклоспорина в крови должна находиться в пределах 150–300 нг/мл. Больному осуществляют контроль функции почек и печени, АД. Концентрация циклоспорина в крови определяется при внутривенном режиме каждые 2 дня, при оральном приеме — еженедельно, далее 1 раз в 2–4 нед с коррекцией дозы.

Таким образом, применение циклоспорина при болезни Крона оправдано при среднетяжелой и тяжелой атаке и гормональной резистентности. Для профилактики пневмоцистной инфекции необходимо применять триметоприм/сульфаметоксазол. Перед переводом на оральный прием следует присоединить азатиоприн. При этом контролируются АД, креатинин, электролиты, проводят печеночные тесты, анализ крови; исследуется концентрация циклоспорина в крови каждые 2 дня при парентеральном введении и 1 раз в 2–4 нед при оральном, поддерживаемый уровень — 300–500 нг/мл и 150–300 нг/мл, соответственно с корректировкой дозы. При повышении уровня трансаминаз на 30% и систолического давления более 150 мм рт. ст. необходимо снизить дозу циклоспорина на четверть.

«Последней точкой» в медикаментозной терапии рефрактерных форм болезни Крона является применение инфликсимаба (ремикейда). Это химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. Его основной механизм действия связан с нейтрализацией этого провоспалительного цитокина на клеточных мембранах и индукцией апоптоза активированных Т-клеток. Препарат вводят внутривенно в дозе 5 мг/кг в 250 мл хлористого натрия в течение 2 ч, повторяя инфузии, если это необходимо, каждые 8 нед. Следует продолжить лечение азатиоприном или метотрексатом. Премедикация внутривенно дифенгидрамина гидрохлоридом и солу-медролом, орально — ацетаминофеном. В период лечения требуется исключить латентный туберкулез, проводить анализ крови, биохимический анализ, печеночные тесты. Эффективность индукции ремиссии достигает 70% [21, 22, 23]. Поскольку препарат представляет собой мышиные антитела, проводят профилактическое лечение анафилаксии и реакций гиперчувствительности. Перед введением обязательно осуществляется рентгенография грудной клетки и туберкулиновая проба для исключения туберкулеза, реактивация которого часто встречается на фоне подавления фактора некроза опухоли. Высокая стоимость лечения препятствует широкому применению инфликсимаба в клинической практике.

Показаниями к применению инфликсимаба при болезни Крона служат:
среднетяжелая и тяжелая атака;
гормональная резистентность; поддержание ремиссии, индуцированной инфликсимабом;
свищевая форма болезни Крона.

Серьезной проблемой при болезни Крона являются перианальные проявления — язвы-трещины анального канала и свищи прямой кишки. Конечно, медикаментозная терапия в этом случае дает лишь временный эффект. После кратковременного закрытия наружного свищевого отверстия свищи рецидивируют и требуют хирургического лечения. Из лекарственных препаратов применяют метронидазол, азатиоприн, инфликсимаб или циклоспорин. Нужно отметить, что при необходимости продолжительного лечения метронидазолом возможны побочные эффекты в виде парестезий, которые сохраняются и после его отмены.

Лечебная стратегия при болезни Крона будет определяться и характером осложнений. При рефрактерном течении заболевания может возникнуть необходимость в хирургическом отключении пораженных отделов кишечника и их частичной резекции. К операции может побудить развитие токсической дилатации или массивное кровотечение, наружные тонкокишечные свищи, энтеро-везикальные, коло-гастральные или коло-дуоденальные свищи. При абсцедировании осуществляют дренирование гнойника и проксимальное отключение пораженной кишки с последующим (на втором этапе) ее удалением и ликвидацией стомы. Стриктуры с рецидивирующими симптомами кишечной непроходимости резецируются или подвергаются стриктуропластике. Все оперативные вмешательства при болезни Крона должны осуществляться максимально щадяще, так как у 60–70% больных возможен рецидив заболевания в проксимальном участке анастамоза. Лечение пациентов с болезнью Крона обязательно проводится гастроэнтерологами и хирургами.

Литература
Singleton J. W., Hanauer S. B., Gitnick G. L. et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology 1993; 104(5): 1293-1301.
Malchow H., Ewe K., Brandes J. W. et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology. 1984; 86 (2): 249-266.
Modigliani R., Mary J. Y., Simon J. F. et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn's disease. Evolution of prednisolone. Groupe d"Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology. 1990; 98 (4): 811-818.
Munkholm P., Langholz E., Davidsen M., Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut 1994; 35: 360-362.
Hanauer S. B., Sandborn W. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 635-643.
Greenberg G. R., Feagan B.G., Martin F. et al. Oral budesonide for active Crohn's disease. Canadian inflammatory Bowel Disease Study Group. New Engl J Med. 1994; 331 (13): 836-841.
Gross V., Andus T., Caesar I. et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6-methylprednisolone in active Crohn's disease. German/Austrian Budesonide Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8 (9): 905-909.
Bar-Meir S., Showers Y., Lavy A. et al. Budesonide versus prednisolone in the treatment of active Crohn's disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology. 1998; 115 (4): 835-840.
Papi C., Luchetti R., Gill L. et al. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (11): 1419-1428.
D'Haens G., Verstraete A., Cheyns K. et al. Bone turnover during short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (5): 419-424.
Fernandez-Banares F., Cabre E., Esteve-Comas M. et al. How effective is enteral nutrition in inducing clinical remission in active Crohn's disease? A meta-analysis of the randomized clinical trials. JPEN J Paranter Enteral Nutr. 1995; 19: 356-364.
Messori A., Trallori G., d'Albasio G. et al. Defined-formula diets versus steroids in the treatment of active Crohn's disease: a meta-analysis. Scand J Gastroenterol. 1996; 31: 267-272.
Singleton J. W., Summers R. W., Kern F. et al. A trial of sulfasalazine as adjunctive therapy in Crohn's disease. Gastroenterology 1979; 77 (4 Pt 2): 887-897.
Pearson D. C., May G. R., Fick G. H., Sutherland L. R. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn's disease. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1995; 123: 132-142.
Sandborn W., Sutherland L., Pearson D. et al. Azathioprine for inducing remission of Crohn's disease (Cochrane Review). In: Cochrane Library Issue 3, 2000, Oxford, Update Software.
Snow J. L., Gibson L. E. A pharmacogenetic basis for the safe and effective use of azathioprine and other thiopurine drugs in dermatologic patients. J Am Acad Dermatol. 1995; 32: 114-116.
Feagan B. G., Rochon J., Fedorak R. N. et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. N Engl J Med. 1995; 332: 292-297.
Lowry P. W., Weaver A. L., Tremaine W. J., Sandborn W. J. Combination therapy with oral tacrolimus ( FK 506 ) and azathioprine or 6-mercaptopurine for treatment refractory Crohn's disease perianal fistulae. Inflamm Bowel Dis. 1999; 5: 239-245.
Sandborn W. J. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 1995; 1: 48-63.
Escher J. C., Taminiau J. A. J. M., Nieuwenhuis E. E. S. et al. Treatment of inflammatory bowel disease in childhood:best available evidence. Inflamm Bowel Dis. 2003; 9 (1): 34-58.
Targan S. R., Hanauer S. B., Van Deventer S. J. et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997; 337:1029-1035.
Rutgeerts P., D'Haens G., Targan S. et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease // Gastroenterology. 1999; 117: 761-769.
D'Haens G. R., Aerden I., van Hogezand R. et al. Duration of response following cessation of infliximab therapy for active and fistulizing Crohn's disease // Gastroenterology. 1999; 116: A 696.

В. Г. Румянцев, доктор медицинских наук
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва