Значение проблемы рака желудка и толстой кишки не снижается на протяжении многих лет и становится более острой с ростом заболеваемости. Хотя базовая этиология этих злокачественных опухолей остается до конца не выясненной, однако уже известно, что трансформация клеток и возникновение рака желудка и толстой кишки вызываются динамическими изменениями клеточного генома, связанными как с герминальными, так и соматическими мутациями, а именно на сегодняшний день четко установлено, что процесс развития этих опухолей затрагивает ряд генетических изменений, включающих гены, локализованные на разных хромосомах. Поэтому дальнейший прогресс в борьбе со злокачественными новообразованиями связан как с достижениями в области расшифровки генетического механизма развития опухоли на уровне ДНК, так и с их ранней диагностикой и профилактикой.
Проведенные нами исследования рака желудка и толстой кишки, в основном касающиеся структуры и взаимодействия генетических и средовых факторов в детерминации этих заболеваний, указывают на важную роль наследственной предрасположенности в возникновении рака этих локализаций. Рак желудка, как и рак толстой кишки, встречается в популяции с большой частотой, поэтому факт семейного накопления может быть результатом как генетических, так и случайных событий. В различных исследованиях показано, что в среднем 20% больных раком желудка и от 15 до 20% больных раком толстой кишки имеют родственников первой степени родства больных той же патологией [1, 2]. Чтобы получить представление о наследственной обусловленности рака желудка были получены оценки распространенности этого заболевания среди родственников и в популяции, которые оказались равными 20,6 и 8,9% соответственно, что свидетельствует в пользу влияния генотипических факторов в развитии этих заболеваний. Изучение типа наследования рака желудка показало несоответствие моногенному типу. Использование мультифакториальной модели обнаружило сложную структуру факторов, влияющих на возникновение рака желудка, среди которых такие, как общие для членов семьи систематические факторы, случайные факторы внешней среды, полигенные механизмы, влияющие на межиндивидуальное различие в подверженности к раку этой локализации. Генетическая компонента для женщин составила 41%, для мужчин – 22%, в целом – 32%. Отсюда следует, что при оценке риска в семьях больных раком желудка необходимо учитывать влияние пола на предрасположенность к этому заболеванию. Из всей выборки больных раком желудка были выделены семьи, в которых рак желудка с практической точки зрения можно рассматривать как доминантный признак. В этих семьях число повторных случаев рака превышало 3 и более, таких семей оказалось 2,1%. Из 168 родственников из этих семей 76(45,2%) были поражены злокачественными новообразованиями различных локализаций, наиболее частыми из которых были аденокарциномы эндометрия – 11,8%, толстой кишки – 7,8%, и др. Частота первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) – 4,8% – значительно превышала таковую в основной (0,8%) и контрольной выборках (0,4%). Возраст проявления заболевания у членов этих семей был в среднем 43,1 года, т.е. более ранним, чем в общей выборке больных. Эта группа семей, обнаруженная среди больных раком желудка, показала моногенный – аутосомно-доминантный тип наследования злокачественных опухолей (сегрегационная частота 0,388±0,025%). Такой наследственный симптомокомплекс соответствует известному “синдрому раковых семей” [3]. Возраст проявления рака желудка в рассмотренных вариантах семей может стать условием определения возрастного уровня начала обследования, особенно при консультации лиц, у которых есть родственники, заболевшие раком желудка в раннем возрасте (до 45 лет). В этих семьях дети и сибсы будут заболевать раньше, следовательно, возраст начала обследования клинически здоровых следует начинать на 3-5 лет раньше, чем самого молодого члена семьи, пораженного раком желудка. Надо отметить, что для родственников риск заболеть постепенно возрастает в зависимости не только от возраста проявления у них злокачественного новообразования и числа пораженных членов семьи, но от тяжести клинического течения заболевания (наличие ПМЗН).
Изучение характера локализации опухоли в области желудка показало, что у больных, не имеющих аналогичных опухолей в семье, локализация рака в верхней, средней и нижней трети желудка была в соотношении 1:1:2, в то время как у больных, имеющих 2 родственника и более, больных этим заболеванием, это соотношение было 1:8:6. Возможно имеется связь между семейной агрегацией и характером локализации опухоли: чем больше повторных случаев рака желудка в семье, тем наиболее вероятна локализация опухоли в области тела желудка. Однако является ли это генетически обусловленным фактором, пока не ясно.
Среди родственников больных раком желудка наблюдаются накопления опухолей различных локализаций: рак женских половых органов (эндометрия, шейки матки, яичников) – в целом 0,8%, рак легкого – 0,6%, рак молочной железы – 0,3%, рак толстой кишки – 0,3%. Наибольшая частота была представлена раком желудочно-кишечного тракта. Такая закономерность совместной и частой агрегации рака в верхнем и нижнем этажах пищеварительного тракта была обнаружена и в других исследованиях, указывая особенно на неслучайный характер совместного проявления рака желудка и рака толстой кишки.
Анализ основных характеристик проявления злокачественных новообразований продемонстрировал, что ранний возраст начала развития опухоли и ПМЗН могут служить признаками, указывающими в первую очередь на значительную генетическую компоненту, обусловливающую возникновение опухоли. Для получения научно обоснованных данных, указывающих на более высокую генетическую отягощенность ПМЗН, было проведено изучение совместного проявления первых и вторых первичных опухолей в выборке из 305 больных. С этой целью больные были распределены на группы по первым первичным опухолям, таким как рак молочной железы, эндометрия, толстой кишки, яичников, желудка, получены оценки распространенности указанных форм опухолей среди их родственников 1-й степени родства и соответствующие параметры в популяции [4]. Оказалось, что при наличии у женщины первой первичной опухоли в молочной железе, вторая первичная опухоль чаще всего локализовалась в толстой кишке (8,6%), в органах женской репродуктивной системы – эндометрии, шейке матки, яичниках (в целом 5,6%), в желудке (5,6%). При раке толстой кишки среди других локализаций наиболее частой второй первичной опухолью была толстая кишка (5,6%), молочная железа (4,6%) и эндометрий (2,0%). Аналогичный анализ, проведенный у мужчин, показал явное преобладание локализаций первых и вторых первичных опухолей в органах пищеварительного тракта: желудок-толстая кишка – 65%, толстая кишка-желудок – 4,6%, толстая кишка-толстая кишка – 29,6%. Полученные данные стали основанием для изучения степени общности между совместно встречающимися формами опухолей у больных ПМЗН и соответствующими формами опухолей у родственников. Оценки генетических корреляций оказались достаточно высокими в сравнении с таковыми, установленными при изучении семей с солитарным раком толстой кишки, а коэффициент корреляции между раком толстой кишки и яичников, толстой кишки и желудка в семьях больных ПМЗН (0,63-0,66) обусловлен значительно большим участием общих генов, по сравнению с семьями больных единственным раком (0,25-0,50). Коэффициент корреляции между раком молочной железы и раком яичников в семьях больных ПМЗН в нашей выборке также оказался выше, чем в семьях больных единственным раком (0,61 против 0,37).
Как следует из представленных данных, генетическая отягощенность в семьях больных ПМЗН более значима по сравнению с семьями с единственным раком, а в основе повышенной частоты встречающихся сочетаний таких опухолей, как рак толстой кишки, желудка, молочной железы, эндометрия, яичников, лежат общие генетические факторы подверженности к их проявлению. Выявленная связь имеет несомненный интерес, так как, по-видимому, в основе возникновения указанных форм опухолей у больных и их близких родственников лежат общие механизмы канцерогенеза. Следовательно, можно предположить, что если одна из первичных опухолей больного соответствует указанным выше, то можно ожидать в отдельно взятых семьях аналогичные солитарные опухоли у родственников.
По современным представлениям наследственные факторы, предрасполагающие к раку толстой кишки, включают в себя две категории заболевания, проявляющиеся в виде полипоза и/или рака. Первая категория представляет собой синдромы, наследуемые по аутосомно-доминантному типу, характеризующиеся множественным полипозом. Наиболее встречающимися из них являются следующие: семейный аденоматозный полипоз, синдром Гаднера, Пейтца-Егерса, семейный ювенильный полипоз. Предрасположенность к развитию рака толстой кишки у носителей этих синдромов очень высокая, хотя в целом встречаются они редко и являются причиной рака толстой кишки в 1% случаев [5]. К синдромам другой категории относятся наследственные неполипозные синдромы рака толстой кишки, при которых в толстой кишке экспрессируется один или несколько полипов. Многие другие семьи, в которых также отмечается семейное накопление рака толстой кишки или полипозов, но нет явного соответствия наследственным синдромам, объединены в группу семейного колоректального рака. С целью изучения частоты и особенностей семейного накопления рака толстой кишки нами был проведен анализ клинических и генеалогических данных 694 больных раком толстой кишки. При генеалогических исследованиях среди их 4578 родственников 1-й степени родства было выявлено 5,8% больных раком толстой кишки. Семейный анамнез у больных раком ободочной кишки отмечен в 7,6% случаев, а у больных, пораженных раком прямой кишки, существенно реже – в 4,6%. Чтобы охарактеризовать модель накопления рака этой опухоли был проведен сегрегационный анализ. Оценка типа наследования рака толстой кишки оказалась ниже теоретически ожидаемых для простого моногонного наследования, и изучение типа наследования в рамках мультифакториальной модели показало, что степень участия генетических факторов достигает 73%,средовых факторов – 27%. Кроме того, возникновение рака ободочной кишки несколько в большей степени зависит от генетических факторов (83,7±7,3%) по сравнению с раком прямой кишки – 67,9±7,1.
Анализ частоты поражения различными злокачественными опухолями в семьях больных раком толстой кишки показал, что она ее довольно высока, в целом – 16,2%, частота поражения той же самой опухолью составила 2,4%, а раком желудка – 2,3%. С гораздо меньшей частотой поражался эндометрий, а рак молочной железы отмечен в 3,4%. У 9,9% родственников больных отмечены одиночные и множественные аденомы толстой кишки. Представленная частота поражения родственников больных раком толстой кишки поддерживает предположение о генетической общности проявления этих заболеваний, поэтому в некоторых семьях может наблюдаться повышенный риск развития рака желудка, молочной железы, эндометрия.
Надо отметить, что существует целый ряд наследственной предрасположенности к полипозу и раку, указывающие на гетерогенность проявления этого заболевания. Основанием такого утверждения может служить рак толстой кишки, включающий в себя две хорошо описанные формы: наследственный неполипозный колоректальный рак и наследственный рак толстой кишки, развившийся на фоне семейного аденоматозного полипоза.
Наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКРР) является аутосомно-доминантным состоянием наиболее выраженной формы рака толстой кишки, на долю которого приходится около 5-10% всех форм злокачественной опухоли этой локализации [3, 5]. На международной встрече в Амстердаме (1991г.) было согласовано клиническое определение ННКРР или “синдрома Линча”. Амстердамские критерии включают: наличие в семье не менее 3 родственников 1-й степени родства с морфологически верифицированным диагнозом рака толстой кишки; последовательное поражение двух поколений и, наконец, хотя бы у 1 из пораженных членов семьи колоректальный рак должен быть выявлен в возрасте моложе 50 лет. В 1997 г. эти критерии были дополнены, в частности, в группу этого варианта наследственного рака были включены семьи, в которых кроме колоректального рака могут встречаться злокачественные опухоли эндометрия или тонкой кишки. В некоторых семьях может наблюдаться повышенный риск развития других злокачественных новообразований. К ним относятся рак эндометрия, молочной железы, яичников, желудка, тонкой кишки и рак верхних отделов мочевыделительного тракта. Кумулятивный (накопленный) риск развития рака у родственников из семьи с ННКРР в возрасте до 70 лет составляет 91% для мужчин и 69% для женщин. Риск заболеть раком толстой кишки у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин (74% против 30%). Однако у женщин из этих семей риск развития рака эндометрия составляет 42%.
Частота ПМЗН среди больных ННКРР составляет 17,9% (синхронные – 8,4% и метахронные – 9,5%) [6]. При этом риск развития метахронного колоректального рака увеличивается в 16-19 раз по сравнению с развитием первичного рака толстой кишки. Нередко субстратом для развития первично-множественного рака толстой кишки после удаления первой опухоли у больных с ННКРР являются одиночные и множественные аденомы [7]. Считается, что чем больше число аденом и старше возраст этих пациентов, тем выше риск развития на их фоне рака толстой кишки. Сходство между клиническими характеристиками метахронного рака толстой кишки и особенностями ННКРР позволило предположить, что развитие метахронного рака толстой кишки у молодых больных это проявление ННКРР.
Причиной возникновения ННКРР является мутация одного из 4 генов hMSH2 (хромосома 2p16); hMLH1 (3p21); hPMS1и hPMS2 (2q31 и 7q11), участвующих в образовании репарационных комплексов, функция которых заключается в поддержании точности ДНК в процессе ее репликации [8, 9].
Наиболее характерным признаком ННКРР является нестабильность микросателлитных последовательностей. Нарушения в микросателлитных регионах, выявляемые в ДНК из опухоли, свидетельствуют о возможных дефектах в вышеуказанных генах. Мутации в генах, ответственных за возникновение ННКРР, выявляются также приблизительно в 13% “несемейных” опухолей толстой кишки. Вполне вероятно, что они могут вносить вклад в возникновение как наследственных, так и ненаследственных (спорадических) форм рака толстой кишки. Вместе с тем показано, что эти гены, с одной стороны, не инициируют процесс злокачественной трансформации, с другой – их действие ускоряет прогрессию аденомы в аденокарциному. Это согласуется с наблюдением, что мутации в генах происходят и аккумулируются в пределах опухоли, а не в нормальной слизистой. В связи с этим не исключено, что опухоли толстой кишки, морфологически соответствующие диагностическим критериям рака толстой кишки, представляют собой гетерогенную группу и, очевидно, нет оснований рассматривать их вместе как отдельную нозологическую форму.
Семейный аденоматоз толстой кишки (СА) характеризуется развитием множественных аденом (более 100) в толстой кишке. Его частота составляет 1/8000 новорожденных. Заболевание обнаруживается приблизительно у 40% членов семьи. Больные СА являются носителями герминальной мутации в АРС-гене (5q21-22) [10]. Возникновение соматической мутации в другом нормальном аллеле приводит к инактивации обоих аллелей и возникновению злокачественного заболевания. У 95% людей, имеющих мутации в этом гене, рано или поздно развивается рак, причем в 60% случаев возникает именно рак толстой кишки, а в остальных – рак молочной железы и желудка. Нередко у этих больных на фоне аденом развивается первично-множественный рак толстой кишки. СА наследуется по аутосомно-доминантному типу с пенетрантностью, близкой к 100%. Экспрессивность при этом может варьировать: количество аденом колеблется от единичных до диффузного аденоматоза толстой кишки. Достаточно выражен и клинический полиморфизм, который проявляется в вариациях по возрасту манифестации заболевания, вероятности и срокам малигнизации аденом, тяжести течения заболевания. Представляет интерес тот факт, что клинический фенотип (включая распределение внекишечных опухолей и тяжесть клинического течения) заболевания тесно коррелирует с локализацией мутаций в гене АРС. Большая часть выявляемых мутаций в гене происходит между 169 и 1393 кодонами. В этих случаях наблюдается фенотип классического СА – “ковровое” покрытие стенки кишки аденомами. Рассеянные и менее классические формы СА ассоциированы с мутациями в последних 2-3 кодонах 15 экзона [11]. Некоторые авторы выделяют больных с множественными аденомами (от 10 до 100) как отдельную группу СА – рассеянный аденоматоз, клинически характеризующийся более поздним развитием на фоне аденом рака толстой кишки [12]. Предполагают, что рассеянная форма СА ассоциирована с мутациями, затрагивающими 5’ конец АРС-гена, особенно 3-4 экзоны [12]. Другие исследователи [7] характеризуют его как подгруппу синдрома наследственного неполипозного колоректального рака. Риск развития злокачественных опухолей у больных СА в 18 раз выше общепопуляционного риска. В среднем рак у лиц с СА развивается в более раннем возрасте, как правило до 40 лет, т.е. на 20 лет раньше, чем в популяции. Могут наблюдаться также ПМЗН, локализующиеся вне толстой кишки. Наиболее часто из них встречаются рак щитовидной железы и рак молочной железы. Это указывает на необходимость периодического наблюдения за состоянием щитовидной железы и молочных желез у всех больных с СА, а у всех больных молодого возраста, пораженных раком щитовидной железы, необходимо исследовать толстую кишку с целью выявления СА. Профилактическое удаление пораженной аденоматозом толстой кишки не гарантирует больных от развития рака в других органах, что также свидетельствует о генетических нарушениях, ведущих к злокачественным новообразованиям.
Многие исследователи считают, что переход от нормального эпителия к аденоме и от аденомы к раку толстой кишки связан с целым рядом приобретенных молекулярных событий [13]. Оказалось, что необходимо по меньшей мере 5-7 молекулярных нарушений, чтобы нормальные эпителиальные клетки стали злокачественными. Эти изменения затрагивают такие важные гены, как АРС(5q), DCC/DPC/JV18(18q), p53(17p) и онкоген K-ras (12р). Все это свидетельствует о стадийности развития аденом и на их фоне рака толстой кишки.
Что касается скрининга “раковых семей” и их медико-генетического консультирования, то работа в этом направлении имеет перспективное значение. Вторичная профилактика опухолей – вполне реальная цель, достижение которой видится в скрининге родственников больных и активной динамической диспансеризации лиц с высоким риском развития рака. Пока это единственный подход для организации и функционирования системы генетической профилактики наследственных форм рака, что в свою очередь является основной задачей специализированного медико-генетического консультирования в онкологии, которую следует разделить на 3 этапа: 1) генетический скрининг (выявление и регистрация онкологически отягощенных семей); 2) генетическое консультирование (определение риска развития злокачественного заболевания для родственников больного (прогноз здоровья) и его будущих детей (прогноз потомства); 3) клинико-генетический мониторинг за состоянием здоровья лиц, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска.
Таким образом, результаты генетико-эпидемиологических и молекулярно-генетических исследований злокачественных опухолей привели к всеобщему признанию концепции, что рак – это болезнь генома. Определение генов, вовлеченных в развитие наследственных онкологических заболеваний, практически полностью изменит тактику медико-генетического консультирования. Теперь нет необходимости рассчитывать вероятностные риски возникновения опухоли у родственников больных, так как определение конкретной мутации конкретного гена в семье позволяет эффективно выявлять лиц, предрасположенных к злокачественным новообразованиям, и проводить раннюю (доклиническую) диагностику с последующим проведением профилактических мероприятий.
Литература
1. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Вестн. Росс. онкол. науч. центра им. Н.Н.Блохина РАМН 2001; 2: 35-41.
2. Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Генетика человека 1995; 31 (3): 410-4.
3. Lynch HT, Smyrk T. Curr Opin Oncol 1998; 10: 349-56.
4. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю. Цитология генетика 1992; 26 (2): 32-6.
5. Mulvihill JJ. In: Ingall J.R.F. & Mastromarino A/J. Prevention of hereditary large bowel cancer/New York, Alan R.Liss 1983; 61-85.
6. Watson P, Vasen HF, Mecklin JP et al. Am J Med 1994; 96 (6): 516-20.
7. Watanabe T, Muto T, Savada T, Miyaki M. Cancer 1996; 77: 627-34.
8. Syngal S, Fox EA, Li Ch et al. JAMA 1999; 282 (3): 247-53.
9. Wijnen JT, Vasen HF, Khan PM et al. N Engl J Med 1998; 339 (8): 511-18.
10. Leppert M, Burt R, Hughes JP et al. N Engl J Med 1990; 322 (13): 904-8.
11. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC et al. Gut 1998; 43 (4): 548-52.
12. Spirio L, Olschwang S, Groden J et al. Cell 1993; 75 (5): 951-7.
13. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR et al. N Engl J Med 1988; 319 (9): 525-32.
Р.Ф. Гарькавцева, Т.П. Казубская,* Н.Ф. Белев, В.Ю. Сельчук
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН,
Москва;
*Институт онкологии Молдовы,
Кишинев