Местная терапия дистальных форм язвенного колита

Дистальный язвенный колит – понятие, включающее в себя 3 основные формы заболевания: проктит – воспалительный процесс протяженностью до 20 см от края ануса, проктосигмоидит (от 20 до 40 см) и левосторонний колит (40-80 см). Они составляют в сумме 60-70% всех случаев неспецифического язвенного колита, имеют важные особенности патогенеза, клиники и лечения, отличающие их от тотального поражения толстой кишки. Эти различия обусловлены неодинаковой функциональной активностью правой и левой половины ободочной кишки, особенностями моторики, всасывания и метаболизма в кишечной стенке.

Естественное течение тотального колита со временем становится более благоприятным. Тяжесть атак и частота обострении снижаются, нередко процесс регрессирует, ограничиваясь прямой и сигмовидной кишкой. При дистальном колите наблюдается обратное. Первоначальная резистентность правой половины ободочной кишки к воспалению утрачивается, и у 54% больных отмечается распространение патологического процесса в проксимальном направлении. При длительности наблюдения свыше 12 лет проктит трансформируется в левосторонний колит в 11,9% случаев и в панколит в 34%, а левостороннее поражение прогрессирует в тотальное у 70,4% больных [1]. В другой публикации, прослеживающей эволюцию язвенного проктита у 341 пациента, указывается на кумулятивный показатель распространения за 5 лет – 24%, спустя 10 лет – 64% [2]. Риск прогрессирования выше у больных с частыми обострениями, некурящих и нуждающихся в терапии системными стероидами. Рефрактерность заболевания служит независимым прогностическим фактором.
Дистальный язвенный колит протекает обычно без системных осложнений и не сопровождается повышенным онкогенным риском, хотя интенсивность воспалительной реакции более значительная [3]. Он характеризуется большим количеством клеточных элементов в собственной пластинке слизистой, преобладанием лимфоидных и мононуклеарных клеток, чаще имеет непрерывное, торпидное течение, что объясняют дефицитом короткоцепочечных жирных кислот. Утилизация субстратов варьирует в различных сегментах тонкой и толстой кишки, оказывая влияние на резистентность и способность восстанавливаться после повреждения. Несмотря на то что короткоцепочечные жирные кислоты являются первичными субстратами для образования энергии в колоноцитах на всем протяжении толстой кишки, ее правые отделы способны дополнительно усваивать глутамин и глюкозу для поддержания окислительного метаболизма клеток [4].

На клинические проявления болезни влияют желудочно-кишечная двигательная активность и аноректальная физиология. У больных дистальным колитом возникает стаз кишечного содержимого в вышележащих отделах [5] с быстрой эвакуацией содержимого из зоны активного воспаления, постоянной травматизацией слизистой плотным оформленным калом. В результате задержки калового стула на первый план в клинической картине выходят ложные позывы со слизью и кровью. Императивные позывы могут сопровождаться анальным недержанием.

Доступность зоны воспаления для ректально вводимых лекарственных препаратов, создаваемая ими высокая концентрация в кишечной стенке и низкая в системном кровотоке служат предпосылкой для преимущественно местной терапии дистального язвенного колита. Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов почти всегда выше, чем при оральном приеме [6]. Манипулируя объемом и скоростью введения, используя различные лекарственные формы, можно обеспечить доставку препарата в нужный сегмент толстой кишки. Жидкая клизма достигает селезеночного изгиба, а при объеме свыше 100 мл продвигается и далее в проксимальном направлении [7-9]. Пена распределяется в прямой и сигмовидной кишке [10, 11], а свеча – только в прямой кишке [12].

После введения клизмы в прямую кишку инициируется рефлекс сокращения кишечной стенки с сопутствующей релаксацией внутреннего сфинктера. Сокращение воздействует на содержимое в диаметрально противоположных направлениях. Если сумма приложенных векторных сил направлена кнаружи из-за проксимального спазма или выраженной релаксации внутреннего сфинктера, клизма больным не удерживается. При отсутствии спазма клизма распространяется выше в сигмовидную и нисходящую кишку. На распространение влияют не только объем, но и положение тела [13]. При нарушенном анальном держании используют вначале свечи, гель или пену и лишь затем во всевозрастающем объеме жидкие клизмы. Лекарственные препараты можно ввести капельно в течение 20-30 мин в небольшом количестве жидкости и увеличивать его по мере стихания активности воспалительного процесса.

Для местного лечения неспецифического язвенного колита предложено много лекарственных препаратов. Некоторые из них прошли проверку временем, их эффективность многократно подтверждена двойными слепыми рандомизированными клиническими испытаниями. Другие преодолели этап пилотируемых исследований, и им дается предварительная клиническая оценка. Все лекарственные препараты можно разделить на 2 группы: базисные противовоспалительные средства для индукции и поддержания ремиссии, а также вспомогательные средства (табл. 1). В группе базисных средств рассматриваются лекарственные препараты, действующие на “проксимальные” медиаторы иммуновоспалительного каскада (глюкокортикоиды) и на множественные “дистальные” медиаторы (аминосалицилаты). Вспомогательная, или адъювантная, терапия включает циклоспорин, ингибиторы лейкотриена В4, анестетики, стабилизаторы тучных клеток, иммуноглобулины, репаранты, протекторы, антибактериальные препараты, антиоксиданты и никотин. Остановимся на характеристике каждой из перечисленных групп.

Глюкокортикоиды
Применение жидких клизм глюкокортикоидов (ГК) впервые предложено еще в 1956 г. [14], а их подтвержденная способность при контакте с воспаленной слизистой уменьшать воспалительную реакцию сделала эту терапию популярной. Тот факт, что плохо всасываемые ГК столь же эффективны, как и адсорбируемые, служит доказательством непосредственного воздействия на слизистую оболочку. Убеждает в этом и клинический опыт – небольшие клизмы ГК обеспечивают регрессию воспаления в дистальных, а не в проксимальных отделах толстой кишки.
Действие ГК многообразно и охватывает различные фазы воспаления (табл. 2). Короткие курсы ректально вводимых ГК (преднизолон 20-40 мг/сут, гидрокортизон 100-250 мг/сут и др.) эффективны в лечении дистального язвенного колита любой тяжести, но их не рекомендуется использовать непрерывно для поддержания ремиссии из-за побочных явлений [15]. Хотя ректально вводимые ГК вызывают заметно меньше побочных явлений в сравнении с оральным приемом, их плазменная концентрация была идентичной при равной дозе [16]. В исследованиях других авторов обнаружено заметное снижение всасывания ГК у больных язвенным колитом. Биопригодность гидрокортизона при ректальном введении у больных язвенным колитом была существенно ниже, чем в контроле (16,4+/-14,8% против 30,0+/-15,1%) [17]. Отличалась и максимальная плазменная концентрация – 277+/-215 нмоль/л против 610+/-334 нмоль/л. При использовании пены биопригодность составила 2%, а Cмакс – 35 нг/мл, т.е. всего 5% от значений, полученных при ректальном введении клизмы [18]. Применение гидрокортизона и преднизолона в клизмах в течение 2 нед повышало риск остеопороза и не изменяло биохимические маркеры обмена костной ткани [19]. Таким образом, риск побочных явлений не настолько высок, но и его достаточно, чтобы стремиться использовать “системные” ГК по строгим показаниям [20].

Существенный прогресс был достигнут в лечении ГК в последние годы, когда были разработаны “новые” стероиды. Это синтетические препараты с изменениями в С16 и С17, обладающие высокой рецепторной аффинностью, низкой всасывательной способностью или высоким пресистемным метаболизмом, в меньшей мере ингибирующими гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось [21]. Местно действующие ГК стали альтернативой в лечении рефракторного язвенного колита. К ним относят будесонид, флутиказон, беклометазон пропионат, преднизолон – 21-метосульфобензоат, тиксокортол пиволат [16]. Свойства некоторых местных стероидов в сравнении с традиционными ГК представлены в табл. 3.

Из них наиболее известен будесонид. Впервые примененный в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита препарат представляет собой негалогенизированный ГК, структурно относящийся к 16-альфа-гидроксипреднизолону. Это смесь 2 эпимеров, названных 22 R и 22 S, первый в 3 раза более мощный [21]. Будесонид обладает в 100 раз более высокой местной противовоспалительной активностью по сравнению с гидрокортизоном, в 20 раз более высокой аффинностью к ГК рецепторам, чем преднизолон [25]. В отличие от других местных стероидов с высоким пресистемным метаболизмом будесонид в 100 раз более растворим в воде и жирах, что обеспечивает эффективное прохождение и связывание клетками кишечного эпителия. Около 90% препарата при первом прохождении через печень превращается в метаболиты, лишенные биологической активности [26].

Он метаболизируется в печени цитохромом Р-450 – 3А [27]. Период полураспада вводимого ректально будесонида составляет 2-3 ч.
Имеется серия контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность клизм будесонида в сравнении с плацебо, традиционными тероидами и месалазином (5-аминосалициловой кислотой – 5-АСК. В многоцентровом исследовании 65 больных язвенным колитом получали либо клизмы с преднизолоном 31,25 мг, либо будесонид 2 мг в течение 4 нед [29]. Эффект был вдвое выше при лечении будесонидом (52% против 24%), при этом снижения уровня эндогенного кортизола не отмечено. Клизмы будесонида были сопоставимы в индукции ремиссии с метилпреднизолоном [30, 31]. Хотя многие исследователи считают оптимальной дозой 2 мг будесонида [32, 33], дозозависимое исследование клизм преднизолона и будесонида 1, 2 и 4 мг не выявило достоверных различий в эффективности [34]. Отсутствие ингибирования гипофизарно-адреналовой системы рассматривается в качестве наиболее существенной черты местных стероидов [29, 35, 36]. Будесонид в сравнении с 4 г 5-АСК был слабее. Однако изменения эндоскопических и гистологических индексов были сходными [37]. В сравнении с клизмами месалазина в дозе 1 г будесонид имел преимущества [38]. Комбинация местных стероидов и месалазина обеспечивала эффект, превышающий действие каждого препарата в отдельности [39].

Аминосалицилат
Сульфасалазин, впервые примененный Нанной Шварц в 1943 г. у больных язвенным колитом, по существу был первым эффективным лекарственным средством, позволившим не только купировать активность заболевания, но и предупредить его обострения. Как известно, сульфасалазин состоит из 2 компонентов: 5-АСК и сульфапиридина, ковалентно связанных диазосвязью. В толстой кишке он расщепляется бактериальными азоредуктазами [40]. Сульфапиридин всасывается и подвергается печеночному метаболизму (ацетилирование, глюкуронизация, гидроксилирование), экскретируется почками. 5-АСК ацетилируется микроорганизмами, эпителием и ресекретируется в просвет кишки. Ацетилированная 5-АСК, по-видимому, не возвращается в эпителий [41]. При прямом введении 5-АСК в клизме 20-30% общей дозы всасывается и оказывает системное действие, большинство же препарата выделяется с фекалиями [42]. На основании фармакокинетики сульфасалазина можно говорить о его местном действии как в случае орального приема, так и ректального введения. Сульфасалазину присущи все свойства препаратов, несущих молекулу 5-АСК. Аминосалицилаты обладают широким спектром действия и Способны подавлять многие эффекторные механизмы, участвующие в воспалении (табл. 4). Они подавляют высвобождение широкого круга провоспалительных и иммунорегулирующих цитокинов in vitrum. Подобные действия in vivo ограничивают тканевое повреждение, предотвращают дальнейшее развитие иммунного ответа и восстанавливают функции эпителия. Сульфасалазин в дозе 2-4 г/сут пригоден для ректального введения в виде клизм или свечей. Однако его разрушение в прямой кишке “проблематичной” из-за ускоренного транзита и нарушения состава кишечной микрофлоры. В последние годы от ректального применения сульфасалазина практически отказались вследствие недостаточной эффективности, местного раздражающего действия и пачкания белья. После того как в 1977 г. [43] было продемонстрировано, что действующим началом сульфасалазина является 5-АСК, этот препарат стал применяться ректально в чистом виде.

5-АСК – это белый порошок, нерастворимый в воде и окисляющийся на свету. Всасывание при ректальном применении низкое, уровень в сыворотке колеблется от 2 до 4 мкг/мл. Около 10% введенной дозы экскретируется с мочой при активном заболевании и 19% – во время ремиссии [44]. Всасывание может быть искусственно уменьшено кислотным буфером, что иногда полезно при непереносимости 5-АСК [45]. Представляет интерес тот факт, что системный уровень 5-АСК не связан с клинической активностью и плохо коррелирует с тканевой концентрацией.

Уровень 5-АСК в биоптатах оказывается существенно ниже при обострении язвенного колита, чем при спорной активности и в ремиссии. Больные, у которых вскоре должно было развиться обострение, имели низкий уровень 5-АСК в биоптатах и повышенную экскрецию лекарства с мочой [46].

Как показывают экспериментальные исследования, накопление 5-АСК в различных типах клеток толстой кишки существенно отличается. Оно наиболее выражено в эпителии крипт и вдвое ниже в эндотелии и клетках собственной пластинки слизистой, включая иммунные клетки [52].
Местное ректальное лечение 5-АСК имеет преимущества перед оральным приемом препарата. В ходе рандомизированного слепого испытания таблетированного месалазина (2,4 г/сут) и свечей (1,2 г/сут) у 58 больных язвенным проктитом было показано, что клинико-эндоскопический эффект и гистологическое улучшение наступали раньше и были существенно выше при использовании свечей, т.е. местного лечения [53]. Имеются и другие доказательства предпочтительности местного лечения. Была сопоставлена концентрация 5-АСК в биоптатах прямой и нисходящей кишки у 22 больных язвенным колитом, получавших препарат орально (2,4 г/сут) и в комбинации с клизмами 4 г [54]. Спустя 2 нед оценили концентрацию месалазина в слизистой. При комбинированном лечении она была достоверно выше: в прямой кишке 52,1 нг/мг против 0,2 нг/мг (p<0,0001), в нисходящей - 46,6 нг/мг против 15,9 нг/мг (р=0,01). Таким образом, местное лечение повышало концентрацию 5-АСК в слизистой кишечника вплоть до селезеночного изгиба, что особенно важно для успешной терапии левостороннего язвенного колита.

Препараты 5-АСК столь же эффективны в лечении активного язвенного колита, как и ГК, и даже превосходят их. Свечи 5-АСК 1 г/сут сравнили у 242 больных проктитом с микроклизмами гидрокортизона 100 мг в течение 2-3 нед. Свечи 5-АСК быстрее устраняли кровопотерю и выделение слизи, а также ускоряли становление эндоскопической ремиссии [55]. Клизмы 5-АСК помогали и тем больным, у которых терапия гидрокортизоном была безуспешной [56].

Следует отметить, что эффективная доза ректально вводимых препаратов 5-АСК может варьировать в широких пределах от 1 до 4 г. В двойном слепом контролируемом исследовании у 287 больных сравнили эффект плацебо, а также 5-АСК в дозе 1, 2 и 4 г [57]. Клиническое улучшение на фоне плацебо получено у 27% больных, на фоне 5-АСК – у 67, 65 и 75% соответственно. Аналогичное соотношение наблюдалось при эндоскопической и гистологической оценках. Связи выраженности ответа с величиной дозы не выявлено. Препарат был безопасен не только в традиционных дозах, но и при внутрикишечном введении 8 г 5-АСК у больных с тяжелым тотальным колитом [58]. Месалазин в свечах и клизмах был безопасен при длительном приеме и способствовал пролонгированию ремиссии [59, 60]. Этo важно у лиц с повышенным онкогенным риском, так как 5-АСК селективно индуцирует апоптоз опухолевых клеток и рассматривается как средство химиопрофилактики рака [61].

Аминосалицилаты в Европе и США считаются препаратами линии в терапии язвенного колита, тогда как глюкокортикоиды используют при отсутствии эффекта или наличии аллергии к 5-АСК.

Разрабатываются новые рецептуры 5-АСК для ректального введения, обладающие лучшей переносимостью. Если препараты в пене и клизмах обладают сходной переносимостью [62], то в геле без пропилента она была существенно лучше [63]. В присутствии пропилента достоверно чаще регистрировалось недержание – 25% против 6% и дискомфорт – 48% против 26%.
Обычно клизмы 5-АСК у больных с впервые выявленным неосложненным язвенным колитом начинают действовать через 3-21 день, и лечение продолжают не менее 3-6 нед [64].

Подводя итог 67 исследовании по лечению активного левостороннего язвенного колита и 17 – по поддержанию ремиссии, можно сделать вывод, что клизмы оказывают не столько дозозависимый эффект, сколько связанный с длительностью терапии [6]. Они, как правило, лучше кортикостероидов в клизмах и лучше орального приема месалазина. Клизмы и препараты внутрь могут одинаково успешно использоваться для продления ремиссии.

4-Аминосалициловая кислота
4-ACK – это парааминосалициловая кислота. Она неагрессивна и стабильна в растворе. В сравнении с плацебо у 30 больных язвенным колитом клизмы 4-АСК обеспечивали эффект вдвое чаще [65]. Результаты лечебного применения 4-АСК идентичны 5-АСК (77 и 81% соответственно) [66]. Механизм благоприятного действия этого препарата при язвенном колите не известен.

Циклоспорин

Благодаря революционной роли трансплантационной медицины и хорошо известному механизму действия циклоспорин (ЦИК) применен и при воспалительных заболеваниях толстой кишки. Как известно, ЦИК получают из гриба Tolypocladium infatum gam. После поступления в клетки-мишени лекарство связывается с циклофилином, инактивирует кальциневрин и препятствует ядерному фактору активированных Т-клеток в индукции транскрипции РНК, кодирующей интерлейкин-2 и его рецептор [67]. ЦИК изменяет активацию и В-клеток, косвенно подавляя образование активирующих факторов Т-хелперов. Эти молекулярные механизмы ответственны за уникальную селективность ЦИК, который действует только на лимфоциты и не затрагивает гранулоциты, моноциты или макрофаги.

Имеется ряд сообщении о применении ЦИК в клизмах у больных резистентным проктитом, который не реагировал на терапию ГК, 5-АСК и иммунодепрессантами. Такие сообщения поступали из Копенгагена [68], Мейо-клиник [69], Оксфорда [70]. Они констатировали, что от 45 до 75% больных реагируют на 250 мг ЦИК в клизме в виде суспензии с метилцеллюлозой и сорбитолом. Ответ был быстрым – в течение 2 нед, но симптомы возвращались после прекращения терапии. Он давал немного побочных явлений из-за низкой системной биопригодности. Концентрация ЦИК в тканях толстой кишки после введения в клизме была в 10 раз выше, чем при оральном приеме. Однако имеется и отрицательный опыт. Так, при попытке подтвердить эффект в двойном слепом исследовании у 38 больных был получен отрицательный результат [71, 72].

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты
Основой для применения омега-3-полиненасыщенных жирных кислот явились эпидемиологические исследования в среде эскимосов, у которых выявлена чрезвычайно низкая частота воспалительных заболеваний толстой кишки из-за включения в рацион большого количества рыбьего жира [73].

Лейкотриен В4 вырабатывается из субстратов арахидоновой кислоты через каскад 5-липооксигеназы. Это главный воспалительный медиатор, продуцируемый преимущественно нейтрофилами, макрофагами и тучными клетками. В исследованиях in vitro было показано, что уровень LTB 4 в 50 раз выше в слизистой больных язвенным колитом, чем в контроле [74]. In vivo LTB 4 и простагландин E2 оказались также резко повышены в ректальном диализате [75, 76]. Одним из путей снижения LTB 4 является применение препаратов, конкурентно усиливающих синтез слабых воспалительных медиаторов LTB 5. С этой целью используется рыбий жир или эйкозапентоеновая кислота внутрь 2,7-4,5 г/сут [77-79], а также ректально [80]. И в том, и в другом случае отмечен положительный эффект у больных с легкой и среднетяжелой атакой. Эйкозапентоеновая кислота в дозе 2,4 г в клизме в виде 10% эмульсии эйканола вводилась 25 больным дистальным язвенным колитом. Ремиссия достигнута у 6 из 11 пациентов с легким обострением, улучшение – у 5 из 9 со среднетяжелой атакой. Эффект отсутствовал во всех 5 случаях тяжелого обострения. Итоговый результат – положительная динамика у 64% больных [80]. По-видимому, необходимо более значительное снижение LTB 4. Рыбий жир ингибирует только 50-60% активности, что недостаточно для приостановки активации нейтрофилов и их хемотаксиса.

Анестетики
Анестетики амино-амидной группы влияют на воспаление у больных язвенным колитом, изменяя нервный компонент воспалительной реакции, высвобождение эйкозаноидных медиаторов, подавляя адгезию лейкоцитов. В пилотируемом исследовании у 100 больных дистальным язвенным колитом был получен превосходный результат от клизм лидокаина. Доза составила 800 мг, продолжительность лечения 6-34 нед. Наблюдалась 100% ремиссия у больных язвенным проктитом и 85% ремиссия при проктосигмоидите [81]. Однако процесс быстро рецидивировал. Усиленная иннервация слизистой адренергическими нейронами отмечена у всех больных язвенным колитом до и после лечения, когда существенно снижалась инфильтрация Т-лимфоцитами [82]. В другом исследовании 2% гель лидокаина применен у 22 больных дистальным язвенным колитом, резистентным к ГК и 5-АСК. Ответ был получен спустя 2 нед у 16 больных, причем 11 из них смогли прекратить прием стероидов. Побочных явлений не было. Исследование концентрации лидокаина в крови показало, что всасывание препарата из прямой кишки было минимальным [83].

Поскольку положительный эффект был отмечен при использовании лидокаина, проведено контролируемое испытание и другого анестетика – ропивокаина в геле. Это мощный и длительно действующий анестетик. Его вводили 18 больным дистальным язвенным колитом. У всех пациентов, успешно пролеченных ропивокаином, отмечалось снижение воспалительной активности в биоптатах, CD+4 и CD+8. Эффект возрастал с увеличением дозы препарата. Следовательно, он оказывал действие не только на гранулоциты, но и на активацию Т-клеток [84].

Таблица 1. Лекарственные препараты для местного лечения дистального язвенного колита
Базисные
1. Действующие на “проксимальные” медиаторы иммуновоспалительного каскада – глюкокортикоиды
2. Действующие на множественные “дистальные” медиаторы – аминосалицилаты
Вспомогательные
3.1. 4-Аминосалициловая кислота
3.2. Циклоспорин
3.3. Ингибиторы лейкотриена В4 – омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты
3.4. Анестетики (лидокаин, ропивокаин)
3.5. Стабилизаторы тучных клеток (кромогликат натрия)
3.6. Иммуноглобулины
3.7. Репаранты (короткоцепочечные жирные кислоты, глутамин, пантотеновая кислота, медь
3.8. Протекторы (сукральфат, висмут)
3.9. Антибактериальные препараты (метронидазол, мышьяк)
3.10. Антиоксиданты (тазофелон)
3.11. Никотин

Стабилизаторы тучных клеток
Ряд исследователей отмечают увеличение числа тучных клеток по линии демаркации у 60-80% больных левосторонним язвенным колитом [85, 86]. Тучные клетки предотвращают распространение процесса: 1) устраняя супероксид, выделяемый фагоцитами, с помощью супероксиддисмутазы, содержащейся в них в большом количестве [87]; 2) поглощая белки и другие продукты эозинофилов; 3) дезактивируя протеазы; 4) подавляя образование оксида азота [88].

При попытке изменить клеточный иммунный ответ тучных клеток применяют кромогликат натрия, используемый при эозинофил-связанных расстройствах – бронхиальной астме с IgE-опосредованной гиперчувствительностью. Кромогликат натрия стабилизирует тучные клетки, подавляя дегрануляцию. Местное лечение, но не оральный прием, по-видимому, оказывает благоприятное действие у больных дистальным язвенным колитом. В двойном слепом перекрестном исследовании было изучено применение кромогликата 400 мг в клизме против 300 мг per os. Эффект наблюдали у 14 из 16 больных, особенно с высоким уровнем эозинофилов в биоптатах [89]. В другом исследовании 600 мг кромогликата натрия в клизме сравнивали с глюкокортикоидами у 70 больных язвенным колитом. Оба препарата проявляли сходную эффективность [90]. Оральная терапия изучалась у больных язвенным колитом и в периоде обострения, и в ремиссии, но результаты были невпечатляющими [91-93].

Таблица 2. Влияние ГК на клеточные функции [22, 23]

Таблица 3. Свойства некоторых ГК, применяемых при воспалительных заболеваниях толстой кишки [24]

ГК (пресистемный метаболизм)
Аффинность к рецепторам
Биопри- годность, %
Гидрокортизон
1
55
Преднизолон
13
80
Тиксокортол пиволат (высокий)
1
10-20
Будесонид (высокий)
195
10
Беклометазон дипропионат (высокий)
80

Таблица 4. Механизмы действия 5-аминосалициловой кислоты

Иммуноглобулины
Внутривенно вводимые иммуноглобулины призваны обеспечить специфические антитела против неидентифицированных инфекционных агентов или кишечно-ассоциированных антигенов. Они могут применяться для блокады Fc-рецепторов, усиления активности естественных киллеров и Т-супрессоров, снижения аутоантител. В неконтролируемых испытаниях наблюдался эффект от внутривенных трансфузий (2 г/кг 2-5 дней, затем 200-700 мг/кг каждые 2 нед в течение 3-6 мес [94-97]. Тем не менее, применение IgG в клизмах у 7 больных дистальным колитом в течение 2 нед положительного результата не дало [98].

Репаранты
Короткоцепочечные жирные кислоты (уксусная, пропионовая и масляная) – органические кислоты, продуцируемые при анаэробной ферментации углеводов и белков в толстой кишке, необходимы для питания и регенерации эпителия. Было предположено, что язвенный колит ассоциирован с дефектом окисления короткоцепочечных жирных кислот в митохондриях, что приводит к альтернативным путям утилизации. Дефект может быть вызван снижением свободного коэнзима А для их окисления в CO2 и кетоновые тела. Смысл лечения заключается в преодолении дефицита дополнительным введением короткоцепочечных жирных кислот. В ряде исследований было показано, что уксусная кислота 60 ммоль/л, пропионовая 30 ммоль/л, масляная 40 ммоль/л в клизмах [99], и только масляная кислота 80-100 ммоль/л [100, 101] оказывают благоприятный эффект. В большом контролируемом испытании короткоцепочечные жирные кислоты в клизмах у 91 больного левосторонним язвенным колитом обеспечили положительный эффект в 65% наблюдений [102]. Особенно это касалось больных с коротким анамнезом последней атаки (менее 6 мес). При сочетанном применении масляной кислоты и 1 г 5-АСК в клизмах наблюдали синергизм в действии этих препаратов и повышение лечебной эффективности [103]. В другом исследовании эффект короткоцепочечных жирных кислот в течение 3 нед не отличался от плацебо, но после назначения кортикостероидов клинико-эндоскопическая ремиссия наступала в более короткие сроки в группе с предшествующей терапией. Полагают, что короткоцепочечные жирные кислоты следует сочетать с базисными противовоспалительными препаратами с целью ускорения репаративных процессов [104].

К сожалению, отсутствие коммерческих препаратов затрудняет применение короткоцепочечных жирных кислот в клинической практике. Однако возможен иной путь – усиление их эндогенного синтеза с помощью диеты, обогащенной пищевыми волокнами. У 105 больных язвенным колитом с целью поддержания ремиссии применяли 5-АСК или препарат Plantago ovata (мукофальк). Эффект был одинаков, но после приема Plantago отмечено достоверное повышение содержания масляной кислоты в фекалиях [105].

Существовала гипотеза, что местное применение пантотеновой кислоты – прешественника коэнзима А – также может повысить его тканевой уровень, улучшить окисление жирных кислот и тем самым облегчить течение язвенного колита. В открытом пилотируемом исследовании 3 больным левосторонним язвенным колитом вводили на ночь клизмы, содержащие дексопантенол. Несмотря на повышение экскреции с мочой пантотеновой кислоты, существеннных сдвигов в концентрации коэнзима А не отмечено. Не изменилась и концентрация короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях. Положительная динамика клинического и гистологического индексов активности не наблюдалась [106].
Для ускорения репаративных процессов применяли глутамин, являющийся энергетическим субстратом для энтероцитов. Дефицит этой аминокислоты может иметь место у больных с диффузной кишечной дисфункцией. В пилотируемом исследовании у 10 больных язвенным колитом, радикально оперированных с формированием тазового тонкокишечного резервуара и воспалением в нем, апробированы свечи с глутамином 2 г/сут в течение 3 нед. В ходе лечения 60% больных стали бессимптомны [107].

С этой же целью применяли препараты меди, в частности презатид ацетат меди – пептидомедный комплекс, стимулирующий заживление кожных ран. Проведено контролируемое испытание 1%, 0,1% раствора препарата и плацебо у 51 больного дистальным язвенным колитом. Установлено, что 1% раствор презатид ацетат меди обеспечивает симптоматическое улучшение у больных с легким и умеренным язвенным колитом вдвое чаще, чем плацебо [108].
Протекторы
Для защиты эпителия от бактериальных и других антигенов используют сукральфат и препараты висмута.
Сукральфат – цитопротективный мукополисахаридный барьерный агент, который может защищать слизистую от адгезии, стимулируя или изменяя секрецию слизи, кровоток и высвобождение простагландинов. Он защищает энтероциты от внутрипросветных желчных солей, ферментов или других цитотоксических веществ. Эти свойства обусловили интерес к применению сукральфата при язвенном колите [109]. Клизмы сукральфата сравнивали с кортикостероидами в 3 исследованиях и с 5-АСК – в 2; 4 из них показывают, что сукральфат в различных дозах обеспечивает улучшение в течении заболевания. Сукральфат в дозе 10 г обладал сходной эффективностью с 4 г 5-АСК [110], 20 г препарата были идентичны метилпреднизолону [111, 112]. В другом исследовании улучшение было достигнуто в обеих группах, но клизмы с преднизолоном 20 мг превосходили 4 г сукральфата [113]. Ряд исследователей в противовес отмечают недостаточную эффективность терапии сукральфатом, при которой реже достигалась полная клинико-эндоскопическая ремиссия [114-116].

Предполагаемый механизм действия субсалицилата висмута связывают с повышением целостности слизистой и уменьшением бактериальной адгезии. Клизмы с висмутом (432-928 мг металлического висмута в сутки) оказали эффект у 9 из 11 больных [117] и у 9 из 15 пациентов [118].
Антибактериальные препараты

Имеется опыт применения метронидазола и препаратов мышьяка. Как известно, метронидазол – противомикробный препарат, угнетающий анаэробную флору, в частности бактероиды. Помимо этого, за ним признают иммуномодулирующие свойства, что находит отражение в заживлении свищей прямой кишки и анальных трещин при болезни Крона. Длительный прием препарата внутрь сопряжен с побочными явлениями. Описано применение метронидазола ректально у оперированных больных язвенным колитом с воспалением в тазовом тонкокишечном резервуаре. Его вводили в виде суспензии 40 мг 1-4 раза в день в течение 2-3 дней 11 пациентам. У 9 из них достигнуто улучшение. Концентрация метронидазола в сыворотке крови у половины больных вообще не прослеживалась, в половине случаев была минимальной [119].

Препараты мышьяка почему-то редко упоминаются в перечне средств лечения язвенного колита, хотя имеются обнадеживающие результаты [120]. У 44 больных активным язвенным колитом сравнили эффективность свечей с преднизолоном и свечей с ацетарсолом 0,25 г при применении ночь на протяжении 3 нед. У 16 из 20 больных отмечено улучшение при применении ацетарсола, у 15 из 20 – преднизолона.

Антиоксиданты
Проведено испытание тазофелона – мощного антиоксиданта – в клизмах у 188 больных язвенным колитом в течение 4 нед. Эффект получен у 54%, что позволяет считать это направление в терапии достаточно перспективным [121].

Никотин
Неспецифический язвенный колит – это заболевание, возникающее преимущественно у некурильщиков в противоположность болезни Крона, где курильщики имеют худший прогноз и высокий риск рецидива после радикальной операции [122]. Никотин действует на слизеобразование, кровоток и иммунную систему [123]. Применение его чрескожно в виде аппликации 15-25 мг/сут в сравнении с плацебо у 72 больных левосторонним язвенным колитом давало положительный эффект. Никотин был лучше в индукции клинической, ремиссии, но наблюдались частые побочные явления [124]. Для того чтобы избежать их, предпринята попытка введения никотина в клизме с полиакрилом. Формула с полиакрилом проверена у 8 здоровых волонтеров, и отмечено, что полиакрил снижает всасывание и концентрацию никотина в кровотоке, увеличивает продолжительность его контакта со слизистой [125]. Лечение микроклизмами с 6 мг никотина и 400 мг карбомера получали в течение 4 нед 22 пациента с язвенным колитом. Карбомер – тоже полиакриловая кислота с высокой молекулярной массой. Больные продолжали базисное лечение кортикостероидами и 5-АСК. Улучшение достигнуто у 16 из них. Побочные явления присутствовали в 6 случаях в виде тошноты, легкой головной боли и сосудистых реакций [126]. В другом исследовании на фоне базисного лечения применены клизмы тартрата никотина 3 мг и 6 мг у 10 больных. Через 1 мес 5 больных испытывали выраженное облегчение симптомов. Побочные явления были легкими, а концентрация никотина в крови незначительной [127].

Заключение
Таким образом, арсенал лекарственных препаратов, применяемых у больных дистальным язвенным колитом, представляется достаточно широким. В то же время нельзя не отметить, что месалазин и глюкокортикоиды не утратили своих позиций и остаются наиболее эффективными лекарственными средствами в индукции ремиссии. Стандартный подход в Европе и США заключается в том, что больным дистальной формой язвенного колита назначают ректально 5-АСК, а лишь затем при непереносимости или отсутствии эффекта – глюкокортикоиды местного действия. В России чаще вынуждены прибегать к введению системных стероидов ректально как для купирования активности, так и поддержания ремиссии. Применяют свечи с преднизолоном 10 мг 2-3 раза в день, микроклизмы с преднизолоном 30 мг или гидрокортизоном 125 мг на ночь однократно в течение 4-6 нед с последующим переходом на интермиттирующее введение через день или 2 раза в неделю. Зарегистрированные свечи салофалька и пентасы, клизмы салофалька используются реже из-за сравнительно высокой стоимости.
Существует точка зрения, что терапия индукции направлена на “проксимальные” медиаторы иммунно-воспалительного каскада, тогда как поддерживающее лечение препятствует возникновению обострения благодаря действию на долгоживущие Т-популяции (азатиоприн при болезни Крона) либо множественные дистальные медиаторы и их высвобождение (5-АСК при язвенном колите). “Проксимальное” подавление увеличивает риск инфекционных осложнений. Кроме того, длительное воздействие на иммунитет изменяет устойчивость к злокачественной трансформации [128]. С этим трудно не согласиться. Можно отметить, что препараты, ингибирующие 1 медиатор или узко направленное действие, часто не дают должного эффекта. Против ожидания оказались малоэффективными селективные ингибиторы 5-липооксигеназы [129], антагонисты тромбоцитактивирующего фактора [31]. Их роль может быть только вспомогательной [130].

Обсуждая концепцию лечения язвенного колита, подчеркивается, что при этом заболевании в отличие от болезни Крона значительно меньшую роль играют активация Т-клеток, сосудистая окклюзия и мезенхимальный ответ [132].

Следовательно, основное внимание должно быть уделено эпителию, уменьшению экспозиции к внутрипросветным факторам (сукральфат, висмут), стимуляции репарации (пищевые волокна, короткоцепочечные жирные кислоты), коррекции микрофлоры (удаление адгезивных штаммов кишечной палочки, сульфатвосстанавливающих бактерий – антибактериальные препараты, диета). Этот подход предусматривает комплексное воздействие, а не монотерапию, практикуемую в настоящее время. Необходимы дальнейшие исследования по сочетаемому и комбинированному лечению язвенного колита, определению его составляющих, отработка показаний к дифференцированному назначению лекарственных препаратов.

Литература
1. Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Dig Dis Sci 1993; 38: 1137-46.
2. Meucci G, Vecchi M, Astegiano M. et al. Am J Gastroenterol 2000; 95: 469-73.
3. Jenkins D, Goodall A, Scott BB. Gut 1990; 31: 426-30.
4. Roediger WEW. Gut 1980; 21: 793-8.
5. Rao SS, Read NW, Broun C et al. Gastroenterol 1987; 93: 934-40.
6. Cohen RD, Woseth DM, Hanauer SB. Gastroenterology 1998; 114 (4, Pt 2): G3907.
7. Chapman NJ, Brawn ML, Phillips SF et al. Mayo clin Proc 1992; 67: 245-8.
8. Nymann-Pantelidis M, Nilsson A, Wagner ZG, Borga O. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 617-22.
9. Van Bodegraven AA, Boer RO, Lourens J et al. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 327-32.
10. Campieri M, Corbelli C, Gionchetti P et al. Dig Dis Sci 1992; 37: 1890-7.
11. Wilding IR, Kenyan CJ, Chauhan S et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 161-6.
12. Williams CN, Haber G, Aquino JA. Dig Dis Sci 1987; 32: 71S-75S.
13. Matts SGF, Gaskell KH. Br Med J 1961; 2: 614-6.
14. Truelove SC. BMJ 1956; 2: 1267-72.
15. Ardizzone S, Bianchi Porro G. Drugs 1998;55 (4): 519-42.
16. Luman W, Gray RS, Pendek R, Palmer KR. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 255-8.
17. Petitjean O, Wendling JL, Tod M et al. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 351-7.
18. Mollmann H, Barth J, Mollmann C et al. J Pharmacol Sci 1991; 80: 835-6.
19. Robinson RJ, Iqbal SJ, Wolfe R et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1998; 12 (3): 213-7.
20. Campieri M, Lanfranchi GA, Bazzocchi G. et al. Lancet 1981; 2: 270-1.
21. Brattsand R. Can J Gastroenterol 1990; 4: 407-14.
22. Barnes PJ, Adcock I. Trends Pharmacological Sciences 1993; 14: 436-41.
23. Parente L, Mugridge KG. In: Wallace JL. ed. Immunopharmacology of the Gastrointestinal System. The Handbook on Immunopharmacology. London: Academic Press, 1993; 169-84.
24. Gilvarry JM, O’Morain CA. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5 (11): 893-902.
25. Johansson SA, Andersson KE, Brattsand R. et al. Eur J Resp Dis 1982; 63 (Suppl. 122): 74-82.
26. Edsbacker S, Anderrsson P, Lindberg C. et al. Drug Metab Dispos 1987; 15: 403-11.
27. Jonsson G, Astrom A, Andersson P. Drug Metab Dispos 1995; 23: 137-42.
28. Davies D, Pauwels R. Eur J Resp Dis 1982; 63 (Suppl 122): 86-95.
29. Danielsson A, Hellers G, Lyrenas E. et al. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 987-92.
30. Lofberg R, Ostergaard-Thomsen O, Langholtz et al. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 623-9.
31. Porro GB, Prantera C, Petrillo M. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 125-30.
32. Bianchi Porro G, Campieri M, Bianchi P. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 125-30.
33. Matzen and the Danish budesonide study group. Budesonide enema in distal ulcerative colitis. A randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gasteoenterol 1991, 26: 1225-30.
34. Danish Budesonide Study Group. Budesonide enema in distal ulcerative colitis. A randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 1225-30.
35. Campieri M, Cottone M, Miglio F. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1998; 12 (4): 361-6.
36. Hanauer S. Can J Gastroenterol 1988; 2: 156-8.
37. Lamers C, Meijer J, Engels L. et al. Gastroenterology 1991; 101: A 223.
38. Lemann M, Galian A, Rutgeerts P. et al. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557-62.
39. Mulder CJJ, Fockens P, Mejer JWR. et al. Eur J Gastroenterol & Hepatol 1996; 8 (6): 549-53.
40. Azad Khan AK, Truelove SC, Aronson R. Br J Pharmacol 1982; 3: 523.
41. Hanauer SB. Prog Inflamm Bowel Dis 1994; 15: 1-6.
42. Bondesen F, Brann-Schau J, Pedersen V. et al. Br J Clin Pharmacol 1988; 25: 269.
43. Azad Khan AK, Piris I, Truelove SC. Lancet 1977; 11: 892-5.
44. Campieri M, Lanfranchi GA, Boschi S. et al. Gut 1985; 26: 400-5.
45. Bondesen S, Haagen Nielsen O, Jacobsen O. et al. Scand J Gastroenterology 1984; 19: 677-82.
46. Hussain F, Ajjan R, Grundman M. et al. Gastroenterology 1997, 112 (4, Suppl. A): 1001.
47. Nielsen OH, Bukhave K, Elmgreen J. Dig Dis Sci 1987; 32: 577-82.
48. Miyachi Y, Yoshioka A, Imamura S, Niwa Y. Gut 1987; 28: 190-5.
49. Hiller KO, Willson RL. Biochem Pharmacol 1973; 13: 2109-11.
50. Mahida YR, Lamming CED, Gallagher A. et al. Gut 1991; 32: 50.
51. MacDermott RP, Schloemann SR, Bertovich MJ. et al. Gastroenterology 1989; 96: 442-8.
52. Armstrong G, Montrose MH. Castroenterology 1998; 114 (4, Pt 2): G3784. Azad Khan A K., Piris L, Truelove SгC.An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalaaae-Lancet 1977; пл892-
53. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A. et al. Dis Colon & Rectum 1998; 41 (1): 93-7.
54. Frieri G, Pimpo MT, Palumbo GC. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1999; 13 (11): 1413-7.
55. Lucidarme D, Marteau P, Foncault M. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1997; 11 (2): 335-40.
56. Fiedmann LS, Ritcher JM, Kirkhan SE. et al. Am J Gastroenterol 1986; 6: 412-8.
57. Hanauer SB. IBD 1998; 4: 79-83.
58. Schmassmann A, Fehr HF, Locher J, Klote U. Eur J Gastroenterol & Hepatol 1993; 5 (11): 927-34.
59. Casellas F, Vaquero E, Armengol JR, Malagelada JR. Hepato-Gastreonterology 1999; 46 (28): 2343-6.
60. Marteau P, Crand J, Foucault M, Rambaud JC. Gut 1998; 42 (2): 195-9.
61. Bus PJ, Nagtegaal ID, Verspaget HW. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutis 1999; 13 (11): 1397-402.
62. Ardizzone S, Doldo P, Ranzi Т. et al. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31: 677-84.
63. Gionchetti P, Ardizzone S, Benvenuti ME. et al. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1999; 13 (3): 381-8.
64. Campieri M, Paoluzzi P, D’Albasio G. et al. Dig Dis Sci 1993; 38: 1843-50.
65. Selby WS, Bennett MK, Jewell DP. Digestion 1984; 29: 231-4.
66. Campieri M, Lanfranchi GA, Bertoni F. et al. Digestion 1984; 29: 204-8.
67. Tremaine WJ, Sandborn WJ. Mayo Clin Proc 1992; 67: 981-90.
68. Brynskov J, Freund L, Thomsen OO. et al. Lanset 1989; 1: 721-2.
69. Sandborn WJ, Tremain WJ, Schroeder KW. et al. Am J Gastroenterol 1993; 88: 640-5.
70. Winter T, Dalton HD, Merrett MN. et al. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 701-4.
71. Sandborn WJ, Tremain WJ, Schroeder KW. et al. Gastroenterology 1989; 102: A690.
72. Sandborn WJ, Tremain WJ, Schroeder KW. et al. Gastroenterology 1994; 106: 1429-35.
73. Belluzzi A, Boschi S, Brignola C. et al. Am J Clin Nutr 2000; 71 (Suppl S): 339-42.
74. Sharon P, Stenson WF. Gastroenterology 1984; 86: 453-60.
75. Danowitz M. Gastroenterology 1985; 88: 580-7.
76. Laustren LS, Naesdsl J, Bukhave K. et al. Lancet 1990; 335: 683-5.
77. Hawthorne AB, Daneshmend TK, Hawkey CJ. et al. Gut 1992; 33: 922-8.
78. Salomon P, Kornbluth AA, Janowitz HD. J Clin Gastroenterol 1990; 12: 157-61.
79. Stenson WF, Cart D, Rodger SI. et al. Ann Intern Med 1992; 116: 609-14.
80. Киркин Б.В., Головенко О.В., Халиф И.Л. и др. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995; 2: 47-9.
81. Bjorck S, Dahlstrom A, Johansson L, Ahlman H. Treatment of the mucosa with local anaesthetics in ulcerative colitis. Agents Actions, 1992; Special Conference Issue: C60-C75.
82. Bjorck S, Dahlstrom A, Ahlaman H. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 1061-72.
83. Saibil FG. Gastroenterology 1998; 2114 (4, Pt 2): G4395.
84. Peeters M, Geboes K, Baert F. et al. Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl.): A 1060.
85. King T, Biddle W, Bhatia P. et al. Dig Dis Sci 1992; 37: 490-5.
86. King T, Biddle W, Miner PB. Gastroenterol 1991; 100: A221.
87. Dileepan KN, Simpson KM, Stechschulte DJ. J Lab Clin Med 1989; 113: 577-85.
88. Dileepan KN, Lorsbach RB, Stechschulte DJ. J Leukocyte Biol 1993; 53: 446-53.
89. Heatley RV, Calcraft BJ, Rhodes EO, Evans BK. Gut 1975; 16: 559-63.
90. Grace RH, Gent AE, Hellier MD. Gut 1987; 28: 88-92.
91. Binder R, Elsberg L, Greibe J. et al. Gut 1981; 22: 55-60.
92. Buckell NA, Gould SR, Day DW. et al. Gut 1978; 19: 1140-3.
93. Dronfield MW, Laugman MJ. Gut 1978; 19: 1136-9.
94. Asicura H, Sasaguwa T, Takizawa H. et al. Gastroenterology 1991; 100: 194A.
95. Firscher SH, Levine DS, Haggitt RC. et al. Gastroenterology 1990; 98: A170.
96. Knoflach P, Muller C, Eibl MM. Ann Inern Med 1990; 112: 385-6.
97. Levine DS, Fischer SH, Christie DL. et al. Am J Gastroenterol 1992; 87: 91-100.
98. Larlov AE, Munkholm P, Norblad Schmidt P. et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 561-5.
99. Harig JM, Soergel K, Komarowski RA, Wood CM. N Engl J Med 1989; 320: 23-8.
100. Schepach W, Sommer H, Kirchner T. et al. Gastroenterology 1992; 103: 51-6.
101. Steinhart AH, Brzezinski A, Baker JP. Am J Gastroenterol 1994; 89: 179-83.
102. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA. et al. Gut 1997; 40 (4): 485-91.
103. Vernia P, Cottadini M, Frieri G. et al. Gastroenterology 1993; 104: A796.
104. Киркин Б.В., Румянцев В.Г., Дубинин А.В. и др. 7 Короткоцепочечные и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в лечении язвенных колитов. Труды 23 конференции “Горячие точки в гастроэнтерологии”, Смоленск-М., 1995; 111-5.
105. Fernandez-Banares F, Hinojosa J, Sanches-Lombrana JL. et al. Am J Gastroenterol 1999; 94: 427-33.
106. Loftus EV, Tremaine WJ, Nelson RA. et al. Mayo Clinic Proceedings 1997; 72 (7): 616-20.
107. Wischmeyer P, Pemberton JH, Phillips SF. Mayo Clin Proc 1993; 68: 978-81.
108. Koren MA, Branca AA and PCA Stady Group. ,
Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl.): A 1026.
109. Kochhhar R, Mehta SK, Aggarwal R. et al. Dis Colon Rectum 1990; 33: 49-51.
110. Corsini G, Bresci M, Carraal L. et al. In: Biancci-Porro G, Hollander D. Eds. The Treatment of Digestive Disease with Sucralfate. New York: Raven Press, 1989; 77-81.
111. Wright JP, Baniface VA, Warner L. et al. Gastroenterology 1992; 102: A714.
112. Wright JP, Winter TA, Candy S, Marks I. Digestive Diseases and Scienses 1999; 44 (9): 1899-901.
113. Riley SA, Gupta I, Mani V. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 1014-8.
114. Ardizzone S, Petrillo CM, Antonacci CM, Biancci Porro G. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 957-60.
115. Campieri M, Gionchetti P, Belluzi A. et al. Gastroenterology 1988; 94: A58.
116. Carling L, Kagevi I, Borvall E. Endoscopy 1986; 18: 115.
117. Srivastava ED, Swift GL, Wilkinson S. et al. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 577-8.
118. Ryder SD, Walker RJ, Jones H, Rhodes JM. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 333-8.
119. Nygaard K, Bergan T, Bjorneklett A. et al. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 462-7.
120. Connell LM, Lennard-Jones JE, Misiewicz JJ. et al. Lancet 1965; 1: 238-9.
121. Beker J, Dekkers C, Jacobsen C. et al. Tazofelone: safety and efficacy in distal ulcerative colitis. Abstracts Falk Symposium 85, “Inflammatory Bowel Diseases”, Den Haag, 1995; 122.
122. Thomson ABR. Can J Gastroenterol 1993; 7: 142-8.
123. Cope GE, Heatley RV. Gut 1992; 33: 721-3.
124. Pullan R, Rhodes J, Ganesh S. et al. N Engl J Med 1994; 330: 811-5.
125. Green JT, Rhodes J, Thomas GAO. et al. Ital J Gastroenterol & Hepatol 1998; 30 (3): 260-5.
126. Green JT, Thomas GAO, Rhodes J. et al. Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl. A): 984.
127. Sandborn WJ, Tremain WJ, Leightan JA. et al. Gastroenterology 1997; 112 (4, Suppl.): A1080.
128. Hanauer SB. In: V Intermational Symposium on inflammatory bowel disease; D.Rachmilewitz ed., Kluver Academic Publishers 1997; 222-6.
129. Stenson WF, Laritsen K, Laursen LS. et al. Gastroenterology 1991; 100: A253.
130. Rachmulewitz D. In: D.Rachmulewitz ed., 5 International Symposium on Inflammatory Bowel Diseases; Kluver Academic Publishers, 1997; 227-32.
131. Wallace JL. Can J Physiol Pharmacol 1988; 66: 422-5.
132. Gibson PR. Clinical Immunotherapeutics 1994; 2 (2): 134-60.

В.Г.Румянцев, В.А.Рогозина, В.А.Осина
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии,
Москва