Неблагоприятные последствия необоснованного или нерационального применения антибиотиков известны давно. Среди них обычно указываются развитие антибиотикоустойчивых штаммов патогенных микроорганизмов, кандидозы, дисбактериозы. Последние, по мере разработки новых антибактериальных препаратов широкого спектра действия, приобрели особую значимость. В этой связи большую тревогу вызывает неосведомленность населения и (что особенно опасно) многих практических врачей о высоком риске неоправданного и бессистемного использования мощных современных антибактериальных средств. Между тем, развитие клинической бактериологии позволило установить и во всей полноте осмыслить результаты дискоординации внутренней экологической системы организма, обусловленной воздействием антибиотиков. Составляющая эту систему микрофлора, естественно вегетирующая на коже, в дыхательных путях, мочеполовых органах, но главным образом – в различных отделах желудочно-кишечного тракта, способна существенно видоизменяться в результате взаимодействия микроорганизмов, находящихся между собой в сложных отношениях синергизма и антагонизма. Нарушение динамического равновесия во внутренней экосистеме обусловливает не только нарушение функции органов, являющихся естественным резервуаром соответствующей микрофлоры, но и приводит к выраженным патоморфологическим изменениям, составляющим основу болезни организма-хозяина.
В зарубежной литературе такие нозологические формы получили название нозокомиальных колитов, антибиотик-ассоциированных колитов (ААК) или колитов, ассоциированных с С.difficile (CDAC) [1, 2, 3, 4, 9, 10].
Clostridium difficile – микроорганизм, токсинобразующие штаммы которого являются основным возбудителем госпитальных колитов, в том числе и наиболее грозного из них – псевдомембранозного колита [1, 2, 4, 9]. С.difficile выявляют при бактериологическом исследовании у 1 – 3% здоровых лиц и более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию [11].
Клиническая симптоматика, связанная с гиперколонизацией слизистой кишечника С.difficile, проявляется на фоне различных состояний, в том числе в результате ишемии кишки, хирургического вмешательства на органах брюшной полости или сосудах, уремии, сердечной недостаточности, стафилококковых инфекций, травматического шока, но в большинстве случаев – вследствие антибактериальной терапии [13, 14].
Диагноз С.difficile ассоциированного колита устанавливается при соответствующей клинической картине после выявления в фекалиях специфического энтеротоксина С.difficile (токсина А) [4].
Ключевым моментом патогенеза С.difficile – ассоциированного колита является нарушение микробной экологии в толстой кишке, угнетение резидентной анаэробной микрофлоры, возникновение метаболической ниши для размножения С.difficile и перехода её в токсинобразующую форму [13].
С.difficile продуцирует несколько различных токсинов, наиболее изученными являются токсин А (энтеротоксин), инициирующий повреждение колоноцитов и вызывающий диарею, и токсин В (цитотоксин), предположительно ответственный за цитопатогенное действие и развитие энцефалопатии у больных с псевдомембранозным колитом [12].
Морфологическая картина слизистой толстой кишки при С.difficile-ассоциированном колите может выглядеть, в зависимости, от тяжести заболевания следующим образом: неизмененная при визуальном осмотре слизистая; незначительная эритема и отек слизистой; выраженная эритема, зернистость, отечность, появление геморрагий; образование псевдомембран на фоне резко выраженных воспалительно-геморрагических изменений.
Энтеротоксин С.difficile выявляется у 15 – 46% пациентов, относящихся к первым трем категориям.
Понятие антибиотик-ассоциированного колита включает все колиты, возникающие после назначения антибактериальной терапии и вплоть до 4-х недель после отмены антибиотика, в тех случаях когда не выявлено иных причин. Наиболее часто С.difficile – ассоциированный колит развивается после применения клиндамицина или линкомицина (до 6% от общего числа лечившихся), полусинтетических пенициллинов (5 – 9% от всех получавших), цефалоспоринов с широким спектром антибактериального воздействия [7,13].
Наиболее значимой в хирургической клинике формой С.difficile – ассоциированного колита является псевдомембранозный колит (ПМК). Летальность при развитии ПМК составляет более 30%. Описаны случаи развития токсического мегаколона и некротической перфорации толстой кишки [16]. У более чем 95% пациентов с ПМК в фекалиях обнаруживается энтеротоксин С.difficile.
У 35% больных с ПМК воспалительные изменения ограничены толстой кишкой, в остальных случаях вовлекается и тонкая кишка. Псевдомембраны – морфологический признак псевдомембранозного колита (ПМК) – фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные серовато-желтые бляшки размером 0,5 – 2,0 см диаметре на слегка приподнятом основании.
Гистологически при ПМК выявляется отек подслизистого слоя толстой кишки, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов.
Заболевание ПМК, в большинстве случаев, начинается остро, характеризуется сильными болями в животе, подъемом температуры до 400С, жидким стулом с примесью слизи, гноя, крови иногда до 15 – 20 раз за сутки. Клиническая картина может варьировать от диарреи без явных признаков системной воспалительной реакции до развития резкого эндотоксикоза с признаками системной воспалительной реакции, увеличением числа лейкоцитов в периферической крови до 50*109/мл. В этом случае иногда в диагнозах фигурирует обозначение “кишечный сепсис”. Обозначение такое некорректно, своего рода – професссиональный вульгаризм, поскольку для диагноза сепсиса обязательным условием является выявление устойчивой бактериемии при наличии клинических признаков системной воспалительной реакции:
температура тела выше 380С или ниже 360С;
частота сердечных сокращений свыше 90 уд. в минуту;
частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или PaCO2 меньше 32 мм рт.ст.;
количество лейкоцитов свыше 12*109/л или меньше 4*109/л или число незрелых форм превышает 10%.
Иногда, в начале заболевания, до развития диареи или на фоне развития пареза кишечника, наблюдается клиническая картина “острого живота” [16]. Это должно учитываться у каждого пациента, получающего антибактериальную терапию при проведении дифференциальной диагностики. В случае выраженной диареи на первый план выходят проблемы, связанные с дегидратацией организма и нарушением водно-электролитного баланса.
Ультрасонографическое исследование выявляет значительное утолщение стенок толстой кишки [5]. Рутинное бактериологическое исследование выявляет, как правило, рост Staphylococcus, Proteus или Pseudomonas. Бактериологическое исследование анаэробной порции микроорганизмов фекалий малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим запросам, т.к. занимает несколько дней.
Методом выбора в диагностике ПМК является определение в фекалиях энтеротоксина – токсина А С.difficile. Количественный метод определения предполагает оценку цитотоксического действия фильтрата фекалий на тканевую культуру с количественной оценкой цитотоксичности в условиях нейтрализации токсина А антитоксином.
Качественный метод, наиболее приемлемый, по нашему мнению, для клинических нужд, реализован в тесте латекс-агглютинации. В основу этого метода положен следующий принцип: антитела к токсину А C.difficile нанесены на поверхность частичек латекса и реакция антиген-антитело при взаимодействии с токсином оценивается визуально по агглютинации частиц. Использование данного теста позволяет менее чем за 1 час установить наличие токсина А в фекалиях. Чувствительность метода(по сравнению с методом тканевых культур) – более 80%, специфичность – более 86%.
Терапия после установления диагноза псевдомембранозного колита начинается с полной отмены антибактериальной терапии. Полностью отменяется парентеральное введение антибиотиков широкого спектра действия (клиндамицин, ампициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, линкомицин и др.).
Лечение ПМК включает следующие основные направления:
1)этиотропную терапию, направленную на уничтожение С.difficile в кишечнике;
2)сорбцию и удаление из просвета кишки микробных тел и их токсинов;
3)восстановление микробной экосистемы кишки;
4)устранение дегидратации и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.
Первое терапевтическое направление может быть обеспечено назначением одного из двух ниже перечисленных препаратов:
– Метронидазол (син.Метрогил, Медазол, Флагил, Эфлоран, Орвагил, Протамет, Клион и др.). Препарат назначается перорально по 500 мг трижды в сутки. Курс лечения – 14 суток.
– Ванкомицин (Ванкоцин) во флаконах по 0,5 или 1,0 г. Ванкомицин несколько эффективнее метронидазола при тяжелых формах ПМК, т.к. при пероральном приеме удается создать концентрацию, губительную практически для всех штаммов C.difficile. Антибиотик почти не всасывается из кишки, за счет чего удается создать высокую его концентрацию при невысоких дозах (125 – 500 мг четыре раза в сутки) [15]. Курс лечения 10 суток.
Второе терапевтическое направление реализуется назначением энтеросорбентов (полифепан, холестерамин) и препаратов цитопротективного действия, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит). Нами использован Полифепан (по 1 столовой ложке в 100 мл кипяченой воды до 8 – 12 раз в сутки с постепенным снижением дозы препарата). Может быть применен гранулированный угольный сорбент. Энтеросорбция продолжается в течение 7 – 10 дней и прекращается после нормализации стула.
Восстановление микробной экологии кишки может осуществляться следующими группами препаратов:
– препараты микроорганизмов или непатогенных грибов “эубиотиков”, проходящих транзитом по желудочно-кишечному тракту и при этом ликвидирующих метаболические ниши для энтеропатогенных микроорганизмов (B.subtilus, S.boulardii) [8, 12];
– препараты микроорганизмов, относящихся к “пробиотикам”, нормальным обитателям кишки, создающим благоприятные условия для восстановления резидентной микрофлоры ( некоторые штаммы Lactobacillus, Bifidobacteria и т.д.):
В этих целях могут применяться следующие препараты: Бактисубтил (Бацитроцин, Оробицин); Бифидумбактерин; Бификол; Колибактерин; Лактобактерин; Нормофлор; Энтерол; Нутролин – В.
Указанные препараты назначаются в максимальных дозировках в течение первых 3 – 5 дней. Затем продолжается длительная, в отдельных случаях, до 3-х месяцев поддерживающая терапия.
Следует еще раз подчеркнуть, что при установленном диагнозе ПМК лечение необходимо начинать с назначения метронидазола (или его аналогов) либо ванкомицина, затем следует энтеросорбция и только вслед за нею целесообразно использовать препараты, востанавливающие нормальную экосистему кишки. Применение этих препаратов изначально, без подготовки двумя первыми этапами, следует считать ошибочным. Устранение дегидратации и восстановление электролитного баланса осуществляется параллельно с выполнением трех указанных этапов. Рекомендованная схема иногда условно называется “селективной деконтаминацией кишечника”. Условность обозначения определяется тем, что речь идет не об избирательном удалении патогенной микрофлоры, а о полном ее подавлении с последующим восстановлением внутренней экосистемы.
По данным литературы, попытки проводить профилактическую санацию пациентов с ростом C.difficile в культуре успеха не имели.
Частота повторных эпизодов антибиотик- ассоциированного колита у пациентов, которым для лечения основного заболевания необходимо продолжать антибактериальную терапию – до 25%, а при повторном применении – до 80%.
В клинике военно-полевой хирургии имеется опыт лечения 11 пациентов с антибиотик-ассоциированными колитами. Во всех случаях своевременно начатая терапия с использованием вышеизложенных принципов привела к выздоровлению больных.
В качестве иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение.
Больная В. 22 лет (№ истории болезни 8148) поступила в клинику военно-полевой хирургии 7.04.1996 г. Диагностирована тяжелая сочетанная травма головы, груди, живота, таза, нижних конечностей, шок II степени. Указанный характер травмы потребовал проведения неоднократных оперативных вмешательств и последующей длительной интенсивной терапии, в том числе применения антибактериальной терапии. В течение первой недели после поступления использовалась стандартная комбинация пенициллина и аминогликозидов (гентамицин). Ввиду развития у пациентки клинической картины посттравматического сепсиса произведена смена антибактериальных препаратов на бруломицин, линкоцин и метрагил в среднетерапевтических дозировках. На фоне терапии, продолжавшейся 12 суток отмечена нормализация температуры, улучшение общего состояния. Однако, на следующий день после завершения антибактериальной терапии отмечно появление частого жидкого стула (до 6 раз в сутки) подъем температуры до 39,0 0С, признаки эндогенной интоксикации. В фекалиях обнаружено наличие токсина А C.difficile. Установлен диагноз: антибиотик-ассоциированный колит, назначена патогенетическая терапия, приведшая в течении 10 дней к клиническому выздоровлению. Для дальнейшего лечения больная переведена в травматологическое отделение клиники (6.05.96), где во время реконструктивной операции на костях правой голени введено инфузионно однократно с профилактической целью 600 мг линкомицина. Через 6 часов после введения антибиотика у больной развилась яркая клиническая картина псевдомембранозного колита с лихорадкой до 40,00С, острыми болями в животе, жидким стулом с примесью слизи и крови до 12 раз за сутки, лейкоцитозом до 22*109/л. При лабораторном исследовании фекалий вновь выявлен токсин А C.difficile. Рецидив заболевания потребовал длительного лечения в соответствии с вышеизложенными принципами. Больная выписана 17.07.96 г. с выздоровлением.
ВЫВОДЫ:
Перед назначением массированной антибиотикотерапии с использованием препаратов широкого спектра действия необходим целенаправленный сбор анамнеза с указанием не только имевших место реакций на прием антибиотиков, но и фактов длительного или бессистемного их применения.
Появление диареи, гипертермии, гиперлейкоцитоза и признаков эндогенной интоксикации после назначения антибиотикотерапии следует считать основанием для целенаправленной диагностики C.difficile -ассоциированного колита (ПМК).
В случае возникновения обоснованного подозрения на развитие ПМК на фоне клинических проявлений “острого живота”, показано целенаправленное уточнение диагноза с использованием лабораторных тестов.
Установление диагноза ПМК служит основанием для назначения последовательной терапии согласно рекомендованной схеме “селективной деконтаминации” кишечника.
ЛИТЕРАТУРА:
Г.А.Иванов, В.Ф.Лебедев, В.Г.Федоров, С.А.Шляпников. Антибиотик-ассоциированные колиты у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. //Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций. Санкт-Петербург, 1996, с. 44.
В.А.Малов, В.М.Бондаренко, С.Г.Пак Роль Clostridium difficile в патологии человека.//Журн.микробиол.-1996.-№1.-С.91-96.
Bartlett J.G., et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. //N. Engl.J.Med.-1978.-Vol.298.-P.531.
Borriello S.P. Virulence factors of Clostridium difficile. In “Recent advances in Clostridium difficile and its toxins” Societe Fransaise de Microbiologie, Tours, May 4 1995
Downey D.B., Wilson S.R. Pseudomembranous colitis: sonographic features. //Radiology.-1991.-Vol.180.-P.61.
Jaimes E.C. Lincocinamides and the incidence of antibiotic-associated colitis. //Clin.Ther.-1991.-Vol.13.-P.270.
Kimmey M.B., Elmer G.W., Surawicz C.M. et al. Prevention of further recurrences of Clostridium difficile colitis with Saccharomyces boulardii //Dig.Dis.Sci. -1990.-Vol.35.-P.897.
Lyerly D.M., Krivan H.C., Wilkins T.D. Clostridium difficile: its disease and toxins. //Clin.Microbiol. Rev. -1988.-Vol.1. P1.
MacFarland L.V. The epidemiology of Clostridium difficile infections. //Gastroenterology Internat.-1991.-№4. -P.82 – 85.
Marteau P.H., Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses – Progreces en Gastroenterologie. J.C.Rambaud and P.Rampal (eds), Paris, Doin 1993 113 p.
Marteau P., Pochart P., Bouhnik Y., Rambaud J.C. Fate and effects of some transiting microorganisms in the human gastrointestinal tract. //World Rev.Nutr.Diet.-1993.-№74.-P.1-24.
Privitera G., Ortisi G.,Rizzardini G., et al. Third generation cephalosporins as a risk factor for Clostridium difficile – associated disease: a four year survey in a general hospital. //J. Antimicrob.Chemoter.-1989, -Vol.23, -P.623.
Rayter Z., Rimmer C., Thomas M.H. Pseudomembranous colitis after abdominal aortic aneurysm repair. //Eur.J.Vasc.Surg.-1990, -Vol.4, -P.547.
Teasley D.G. et al. Prospective randomized trial of metranidazole versus vancomycin for Clostridium difficile – associated diarrhea and colitis.// Lancet.-1983.-Vol.2, -P.1043.
Triadafilopulos G., Hallstone A.E. Acute abdomen as the first presentation of pseudomembranous colitis. //Gastroenterology.- 1991.-Vol.101, -P.685.
Van Ness M.M., Cattau E.L. Fulminant colitis complicating antibiotic-associated pseudomembranous colitis: case report and review of the clinical manifestations and treatement.//Am.J.Gastroenterol. -1987. Vol.82, – P.374.
Статья опубликована: Вестник хирургии им. И.И.Грекова том 156, №2, 1997 г. с. 108-111
И.А.Ерюхин, С.А.Шляпников, В.Ф.Лебедев, Г.А.Иванов