Опухоль — это патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки (Пальцев М. А., Аничков Н. М., 2001). По характеру роста опухоли подразделяются на доброкачественные и злокачественные.
Определение.
Семейный аденоматоз толстой кишки характеризуется развитием большого числа аденом (от 100 до нескольких тысяч) на слизистой оболочке толстой кишки с прогрессивным ростом и обязательной малигнизацией при отсутствии своевременного лечения. Заболевание передается по наследству и может быть выявлено у нескольких членов семьи и у ближайших родственников в нескольких поколениях.
Этиология.
Установлено, что развитие аденоматоза толстой кишки обусловлено мутацией гена, отвечающего за нормальную пролиферацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Ген Adenomatouse polyposis coli (APC-ген) располагается в длинном плече 5-й хромосомы в локусе 5q21.
Этот ген представляет собой участок молекулы ДНК 5-й хромосомы длиной около 100 000 пар нуклеотидов, образующих 2843 кодона. Кодон — это последовательность трех нуклеотидов, соответствующая одной из аминокислот, совокупность которых обеспечивает определенную структуру синтезируемого белка. Белок АРС кодируется экзонами с 1-го по 15-й. Экзон — это участок молекулы ДНК, несущий информацию об определенном участке синтезируемого белка. При объединении экзонов в единую информационную цепь происходит формирование определенной последовательности нуклеотидов, обеспечивающей синтез специфического белка АРС-гена.
АРС-ген существует у каждого человека, и синтез специфического белка обеспечивает нормальную пролиферацию клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Мутации в АРС-гене приводят к синтезу «усеченного» протеинового продукта, он теряет функцию подавления нарастающей дисплазии эпителия, что приводит к развитию аденом с последующей злокачественной трансформацией.
Мутации в АРС-гене неоднородны. Наиболее часто встречающимися мутациями являются делеция, инсерция и нуклеотидные замены. Делеция —- это выпадение одного или нескольких нуклеотидов из нормальной цепочки ДНК, инсерция — это вставка одного или нескольких нуклеотидов, нуклеотидные замены — это замена одного или нескольких нуклеотидов на другие. Практически все виды мутаций приводят к формированию так называемого стоп-кодона — участка нити ДНК, где прерывается синтез молекулы белка.
Патогенез.
Мутация гена может передаваться по наследству независимо от пола. При рождении ребенка признаки болезни клинически не проявляются. В дальнейшем, по мере роста организма обнаруживается появление мелких полипов на слизистой оболочке толстой кишки.
Патологическая анатомия.
Полипы при аденоматозе толстой кишки могут быть представлены аденомами различного или однотипного строения: мелкие железистые полипы от 0,1 до 1,0 см в диаметре, с короткой ножкой или без нее, крупные полипы более 1 см в диаметре с дольчатой или ворсинчатой поверхностью, полипы имеют длинную ножку или широкое основание. На фоне полипоза с мелкими полипами раковые опухоли обнаруживаются в 30 % случаев, при полипозе с преобладанием крупных тубулярно-ворсинчатых аденом озлокачествление встречается в 2 раза чаще (до 60 %).
При микроскопическом исследовании полипов при семейном аденоматозе толстой кишки какого-либо отличия в их строении от солитарных аденом не отмечается.
Клиника.
В ГНЦК МЗ РФ к 2005 г. накоплен опыт диагностики и лечения 980 больных семейным аденоматозом толстой кишки.
Клинические проявления заболевания появляются чаще всего в возрасте 15-19 лет. Наиболее частыми и постоянными симптомами являются: учащенный стул (до 5-6 раз в сутки), выделения крови из заднего прохода и боль в животе.
Кровянистые выделения из заднего прохода обычно имеет характер примеси к жидкому или полуоформленному калу. Профузные кровотечения наблюдаются очень редко. Учащенная дефекация, примесь крови и слизи, жидкий кал нередко расцениваются как симптомы дизентерии, и больные госпитализируются в инфекционные больницы. Это происходит, по данным ГНЦК, с каждым пятым, страдающим семейным аденоматозом.
Боль в животе — частый симптом заболевания, локализация ее, интенсивность и время появления могут быть различными. Нередко при обращении больного по поводу боли в животе основное внимание врачи уделяют исследованию только верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тем более что эта группа пациентов часто жалуется на желудочный дискомфорт. В поздних стадиях болезни боль в основном бывает обусловлена развитием рака.
Такие симптомы заболевания, как утомляемость, общая слабость, анемия, чаще всего начинают проявляться к 20 годам. В этом возрасте возрастают количество и размеры полипов, появляются крупные полипы ворсинчатого характера, увеличивается кровопотеря из кишки. Изменения абсорбции и секреции в толстой кишке приводят к выраженным обменным нарушениям. У большинства больных это совпадает по времени с увеличением нагрузки: начало трудовой деятельности, служба в армии, у женщин — беременность и роды.
С развитием рака из полипов усугубляется общее состояние больных и появляются новые симптомы: резкая бледность кожных покровов из-за выраженной анемии, иногда повышение температуры тела, периодическая сильная боль в животе и признаки кишечной непроходимости.
Многолетний опыт наблюдения и лечения больных семейным аденоматозом позволил выявить некоторые особенности клинического течения болезни и выделить три основные варианта: классическая, тяжелая и ослабленная, или аттенуированная, формы.
Классическая форма течения болезни встречается чаще всего (у более 70 % обследованных больных). Первые симптомы появляются в период полового созревания, т. е. к 14-16 годам, озлокачествление полипов наступает в 30—40 лет.
Иногда болезнь протекает крайне агрессивно: клинические проявления появляются уже в 5—6 -летнем возрасте пациента, к этому времени во всех отделах толстой кишки обнаруживаются сотни и Даже тысячи полипов. К 18—25 годам наступает раковое превращение полипов. Рано развиваются обменные нарушения. Эта форма течения болезни — тяжелая.
Ослабленная или аттенуированная (Attenuated FAP) форма аденоматоза характеризуется более спокойным течением, в толстой кишке бывает менее 100 полипов, чаще они локализуются в правых отделах. Клиническая симптоматика появляется у больных в возрасте 40—45 лет, а озлокачествление полипов — в возрасте старше 50 лет.
Клинико-генетические исследования, проводимые совместно сотрудниками ГНЦК и Медико-генетического научного центра РАМН, показали, что существует определенная зависимость между локализацией мутации в АРС-гене и клиническими (фенотипическими) формами течения аденоматоза.
В АРС-гене 2843 кодона, мутации в интервалах между кодонами 437—1249 и 1465-1596 приводили к развитию классического варианта течения болезни.
Для тяжелой формы характерна мутация в интервале между кодонами 1250—1464, при этом особо отмечен кодон 1309 — мутации в нем приводят к наиболее тяжелому фенотипическому проявлению заболевания.
Ослабленной форме соответствуют интервалы между кодонами 0-436 и 1597—2843, т. е. по обоим концам АРС-гена, мутации в которых приводили к более доброкачественному течению семейного аденоматоза.
Диагностика.
Учитывая слабо выраженную симптоматику семейного аденоматоза толстой кишки на ранних стадиях болезни, недостаточную информированность населения о существовании наследственных заболеваний такого рода, становится очевидным, что основная роль в своевременном выявлении болезни принадлежит врачу.
Выявление заболевания наиболее вероятно в группах пациентов:
• имеющих клинические признаки полипоза: учащенный с детства стул с примесью крови и слизи, боль в животе, анемия и т. д.;
• являющихся родственниками больных семейным аденоматозом (дети, родители, братья, сестры, в том числе и двоюродные).
Клиническая диагностика складывается из выяснения жалоб, семейного анамнеза, тщательного осмотра больного на предмет выявления внекишечных проявлений полипоза (наличие опухолей мягких тканей, остеом). При осмотре области заднего прохода обращается внимание на состояние перианальной кожи, герметичности заднего прохода.
Уже при пальцевом исследовании прямой кишки обнаруживаются полипы, они могут быть мелкими или крупными в зависимости от стадии полипоза. Пальцевое исследование позволяет диагностировать и раковое превращение полипов в прямой кишке.
С помощью ректороманоскопии осуществляется визуальная оценка распространенности и степени поражения полипами прямой и дистальной части сигмовидной ободочной кишки, наличия малигнизации. Эндоскопическая картина достаточно характерная.
Иногда полипы имеют небольшие размеры (так называемые сидячие аденомы), и тогда на слизистой оболочке видны округлые розового цвета полипы 0,3—0,5 см в диаметре, располагающиеся вплотную друг к другу, так что участков свободной слизистой оболочки почти нет и создается впечатление инфильтрации ее. Чаще на фоне скопления мелких аденом встречаются более крупные (до 1 см в диаметре) полипы, некоторые из них имеют ножку. Обычно все полипы одинаковой бледно-розовой окраски. Обнаружение на этом фоне более крупных образований ярко-красного или вишневого цвета, неправильной формы, с разрыхленной, часто дольчатой поверхностью свидетельствует о том, что часть аденом трансформировалась в ворсинчатые образования. Такие полипы могут быть на ножках и широких основаниях, в 70—80 % в них обнаруживается малигнизация.
Обязательно проводится эндоскопическое исследование всей толстой кишки (колоноскопия) с множественной биопсией. Колоноскопия часто дополняется рентгенологическим исследованием методом бариевой клизмы, особенно в тех случаях, когда из-за наличия циркулярной опухоли невозможно исследовать более проксимальные отделы.
Обязательным для больного семейным аденоматозом является исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Более 50 % пациентов имеют патологические изменения в желудке: гастрит, полипы, а иногда и злокачественные опухоли.
Уже упоминалось о необходимости внимательного осмотра пациента на предмет обнаружения опухолей мягких тканей и костей. У части больных семейным аденоматозом полипоз толстой кишки сочетается с наличием атером, десмом (высокодифференцированные соединительнотканные опухоли, развивающиеся из межмышечных прослоек), остеом. Иногда эти опухоли являются поводом для первого обращения к врачу, и часть больных подвергается оперативному вмешательству для удаления их, в то время как поражение толстой кишки остается нераспознанным.
Для повышения эффективности мер, направленных на своевременную диагностику аденоматоза толстой кишки, необходимо проводить пальцевое исследование прямой кишки, ректороманоскопию, колоноскопию (ирригоскопию) всем близким родственникам выявленных больных семейным аденоматозом, а также тем, кто обратился по поводу анемии, частого стула с примесью крови и слизи, всем, кто госпитализирован по поводу дизентерии в инфекционные больницы, но диагноз не подтвержден бактериологически. Исследование толстой кишки должно быть проведено больным с полипозом желудка и двенадцатиперстной кишки, пациентам с фибромами и атеромами (особенно множественными).
В настоящее время для диагностики ранних (доклинических) стадий болезни, прогнозирования течения заболевания используются генетические методы. Для молекулярно-генетических исследований берется кровь больного семейным аденоматозом (первый член в семье с клинически диагностированным полипозом называется пробандом) и его кровных родственников. Зачастую родственники вызываются активно, им предлагается проведение такого исследования. В нашем наблюдении из 23 активно привлеченных к обследованию родственников пробандов только 1 предъявлял жалобы, характерные для аденоматоза толстой кишки, остальные 22 человека считали себя здоровыми и впервые узнали о том, что они больны.
Известно, что все члены одной семьи, унаследовавшие заболевание, имеют мутации, сходные по типу и локализующиеся в одних и тех же участках АРС-гена. Вариант клинического течения болезни у пробанда может сыграть решающую роль в судьбе члена семьи, унаследовавшего болезнь.
Дифференциальная диагностика.
Семейный аденоматоз толстой кишки приходится дифференцировать от ювенильного полипоза толстой кишки, множественных полипов толстой кишки, псевдополипоза у больных язвенным колитом.
Ювенильный полипоз тоже передается по наследству, проявляется рано и приводит к выраженным обменным нарушениям в организме больного. Чаще всего диагноз уточняется по данным морфологического исследования. При микроскопическом исследовании в ювенильном полипе обнаруживаются мелкие и крупные кистозно-расширенные железы, выстланные цилиндрическим эпителием. В кистозных железах эпителий атрофирован, бокаловидные клетки не определяются. Просвет кист заполнен слизью, иногда в просвете кист отмечается скопление сегментоядерных лейкоцитов. В покровном эпителии нередко наблюдается проникновение лейкоцитов между эпителиальными клетками или внутрь клеток с образованием эрозий или поверхностных язв. Для крупных ювенильных полипов характерна хорошо выраженная строма, она бывает отечной, сосуды ее расширены, часто присутствует воспалительный инфильтрат.
Множественные полипы толстой кишки не связаны с семейным характером болезни, появляются чаще у пациентов старше 50 лет, и при этом их, как правило, можно пересчитать.
Полиповидные изменения слизистой оболочки у больных язвенным колитом, как правило, обнаруживаются не в начале заболевания — сначала идет язвенный процесс с соответствующей клиникой. Псевдополипы при язвенном колите представляют собой островки оставшейся слизистой оболочки с явлениями воспаления. При затруднениях в дифференциальной диагностике помогает гистологическое исследование материала.
Осложнения.
Семейный аденоматоз толстой кишки является облигатным предраком. При отсутствии адекватного лечения болезнь заканчивается развитием рака толстой кишки, нередко множественного.
У больных семейным аденоматозом чаще, чем в обычной популяции, наблюдается образование десмоидных фибром в передней брюшной стенке, забрюшинном пространстве с вовлечением брыжейки тонкой и толстой кишок, а также в других частях тела. Десмонды сдавливают окружающие органы и ткани и сами могут явиться причиной неблагоприятных исходов.
Лечение.
В настоящее время единственным методом лечения семейного аденоматоза толстой кишки является хирургический.
Несмотря на успехи генетиков в изучении этого наследственного заболевания, предупредить и лечить его они пока не могут. Лечение соком травы чистотел по методике профессора А. М. Аминева сейчас упоминается только как исторический факт.
ГНЦК имеет большой опыт хирургического лечения пациентов аденоматозом толстой кишки.
Принцип хирургии семейного аденоматоза — удаление всех отделов толстой кишки, где есть полипы, потому что рано или поздно из них развивается раковая опухоль.
У большинства пациентов наибольшее количество полипов обнаруживается в прямой и сигмовидной ободочной кишке, у больных молодого возраста довольно часто нет полипов в слепой и восходящей ободочной кишке. Иногда полипы в каких-то сегментах единичны, и их можно удалить через эндоскоп. Если есть отделы кишки, свободные от полипов, вся толстая кишка не удаляется. В этих случаях выполняются операции, позволяющие сохранить непрерывность кишечника и целость сфинктера заднего прохода: колэктомия с илеоректальным анастомозом, субтотальная резекция ободочной кишки с асцендоректадьным анастомозом, субтотальная резекция ободочной кишки с брюшно-анальной резекцией прямой кишки и низведение в анальный канал восходящей ободочной кишки.
Чаще всего такие операции можно выполнить, если нет ракового превращения полипов. При наличии рака на фоне полипоза приходится удалять всю толстую кишку, в зависимости от локализации опухоли (опухолей) это колэктомия с брюшно-анальной резекцией прямой кишки или колэктомия с экстирпацией прямой кишки и формирование илеостомы.
Для создания более благоприятных условий жизни пациента после удаления всей толстой кишки возможно формирование резервуара из тонкой кишки. Следует отметить, что эта операция выполнима при сохраненном сфинктерном аппарате прямой кишки и отсутствии ракового превращения полипов в прямой кишке.
Хирургическое лечение больных семейным аденоматозом несомненно нужно проводить только в колопроктологических отделениях. Операции эти сложные, требуют навыка хирурга и анестезиолога, необходимо знать особенности послеоперационного ведения таких больных. Удаление всей толстой кишки или обширная резекция ее могут привести к тяжелым нарушениям гомеостаза.
Прогноз.
Если не лечить больного семейным аденоматозом толстой кишки, развитие рака из одного или нескольких полипов неизбежно. Сфинктеросохраняющие операции выполняются 85 % больных, обратившихся до малигнизации полипов, при развитии рака такие операции возможны только у 30 % больных.
Пациент, перенесший операцию, должен наблюдаться у врача, необходим эндоскопический контроль оставшихся отделов толстой кишки, желудка, регулярный контроль показателей солевого и белкового обмена.
При отсутствии осложнений пациенты живут десятилетия, ведут активный образ жизни, работают, учатся.
Очень сложным бывает вопрос о возможности иметь детей в семье, где есть опасность передать болезнь по наследству. Задача врача очень тактично и грамотно разъяснить сущность заболевания и последствия тех или иных решений. Право выбора остается за самим пациентом.